Enfermedades multifactoriales y herencia compleja

La expresión enfermedad multifactorial con herencia compleja describe un conjunto de trastornos en los que la susceptibilidad a enfermar no depende, por regla general, de una sola variante genética con un patrón de transmisión mendeliano simple, sino de la combinación de múltiples componentes genéticos y no genéticos. En términos contemporáneos, resulta más preciso considerar estas enfermedades como fenotipos situados en un continuo de arquitecturas genéticas: algunas están dominadas por numerosas variantes comunes de efecto individual pequeño, otras incorporan variantes raras de efecto considerable, y otras combinan ambas clases de variantes con factores ambientales, epigenéticos, inmunológicos, metabólicos o del desarrollo. Por ello, «multifactorial» no significa simplemente «causada por muchos genes», sino que hace referencia a una arquitectura causal en la que el fenotipo emerge de la contribución conjunta de múltiples determinantes, cuya importancia relativa puede variar entre individuos y poblaciones.

La característica fundamental que permite reconocer esta arquitectura es que el riesgo de enfermedad tiende a agregarse dentro de las familias sin seguir necesariamente un patrón de herencia mendeliano reconocible. Si una enfermedad dependiera exclusivamente de una variante patogénica dominante de penetrancia elevada, por ejemplo, sería posible identificar una transmisión relativamente regular entre generaciones. En las enfermedades complejas, en cambio, una persona afectada puede haber heredado una combinación de numerosas variantes que incrementan ligeramente la susceptibilidad, otras que tienen efectos protectores y otras que prácticamente no producen efecto por sí mismas, de modo que los descendientes reciben diferentes combinaciones de estos factores. La agregación familiar observada, por tanto, no implica que exista un único «gen de la enfermedad» que pueda rastrearse mediante un árbol genealógico clásico.

Esta distinción es importante porque agregación familiar y herencia mendeliana no son conceptos equivalentes. Una enfermedad puede concentrarse en determinadas familias porque sus integrantes comparten variantes genéticas, pero también porque comparten exposiciones ambientales, hábitos, alimentación, agentes infecciosos, características socioeconómicas, microbiota, condiciones intrauterinas y, en algunos casos, mecanismos epigenéticos. Por consiguiente, cuando se observa que los familiares de una persona afectada presentan una frecuencia de enfermedad superior a la de la población general, el resultado demuestra que existe algún grado de agregación familiar, pero por sí mismo no permite determinar qué proporción se debe a la genética y qué proporción corresponde al ambiente compartido. Los estudios de gemelos, adopción y familias se desarrollaron precisamente para separar, dentro de lo posible, estas contribuciones.

Los gemelos monocigóticos son particularmente informativos porque proceden de un mismo cigoto y, por ello, presentan una constitución genética extraordinariamente semejante, mientras que los gemelos dicigóticos comparten, en promedio, aproximadamente la mitad de su variación genética segregante, de manera comparable a los hermanos no gemelos. Cuando la concordancia de una enfermedad es mayor entre gemelos monocigóticos que entre gemelos dicigóticos, el hallazgo proporciona evidencia de una contribución genética. Sin embargo, incluso una concordancia elevada entre gemelos monocigóticos no demuestra que una enfermedad sea genéticamente determinada de manera absoluta: la discordancia entre gemelos monocigóticos constituye precisamente una demostración de que las diferencias ambientales, epigenéticas, estocásticas y posiblemente somáticas también pueden modificar la expresión fenotípica.

Por esta razón, conviene matizar la afirmación de que las enfermedades multifactoriales presentan necesariamente una «mayor incidencia en gemelos idénticos». Lo que se observa experimentalmente es que la concordancia o semejanza fenotípica puede ser mayor entre gemelos monocigóticos que entre gemelos dicigóticos, y la magnitud de esta diferencia depende de la enfermedad. Una enfermedad con una contribución genética importante puede presentar una concordancia considerablemente mayor entre gemelos monocigóticos y, aun así, mostrar una proporción sustancial de pares discordantes. En consecuencia, la heredabilidad representa una propiedad estadística de una población determinada y no equivale a la probabilidad de que un individuo desarrolle la enfermedad por haber heredado determinados genes.

El concepto de heredabilidad requiere, por tanto, una interpretación particularmente cuidadosa. La heredabilidad cuantifica qué proporción de la variación fenotípica observada dentro de una población y bajo unas condiciones ambientales determinadas puede atribuirse estadísticamente a diferencias genéticas entre los individuos. No significa que una determinada proporción de una enfermedad «esté causada por genes» en cada paciente, ni que esa proporción sea constante en todas las poblaciones. Si cambian las exposiciones ambientales, la estructura genética de la población o las condiciones de vida, también puede cambiar la estimación de heredabilidad.

La arquitectura de estas enfermedades puede comprenderse mediante el denominado modelo de susceptibilidad o de umbral multifactorial. En este modelo se supone que cada individuo posee una determinada «carga» o «liabilidad» biológica para desarrollar el fenotipo. Esa liabilidad resulta de la suma de numerosos efectos genéticos y ambientales. La mayoría de las personas se distribuyen a lo largo de un continuo de susceptibilidad, pero la enfermedad clínica solamente aparece cuando la susceptibilidad acumulada supera un determinado umbral. Así, una variante aislada puede ser insuficiente para producir la enfermedad, pero puede contribuir a que el individuo se aproxime al umbral; una exposición ambiental adicional puede aumentar todavía más la susceptibilidad y finalmente desencadenar el fenotipo.

Este modelo explica una propiedad aparentemente paradójica de las enfermedades complejas: puede existir una considerable agregación familiar aunque ningún patrón mendeliano sea evidente. Una persona afectada se encuentra, por definición, en una posición de susceptibilidad relativamente elevada. Sus familiares cercanos comparten una parte de sus variantes genéticas y, con frecuencia, determinados factores ambientales. Por ello, en promedio, pueden presentar una susceptibilidad mayor que la población general, aunque la combinación genética que reciban no sea idéntica a la de la persona afectada y aunque muchos de ellos permanezcan por debajo del umbral necesario para expresar clínicamente la enfermedad.

El mismo principio explica por qué el riesgo de recurrencia familiar no suele ajustarse a proporciones mendelianas sencillas. En un trastorno monogénico autosómico dominante clásico con penetrancia completa, por ejemplo, la presencia de una variante causal permite establecer una relación relativamente directa entre genotipo y riesgo de transmisión. En una enfermedad multifactorial, por el contrario, los familiares no heredan simplemente «la enfermedad», sino una fracción de los factores que contribuyen a la susceptibilidad. La probabilidad de que un familiar manifieste el fenotipo depende entonces de la combinación específica de variantes que haya heredado, del sexo en determinadas enfermedades, de exposiciones ambientales y de otros factores que modifiquen la penetrancia.

La penetrancia constituye aquí un concepto fundamental. Una variante genética asociada con una enfermedad no necesariamente produce el fenotipo en todas las personas que la poseen. La penetrancia puede ser incompleta porque el efecto de la variante depende del contexto genético, de otros genes modificadores, del ambiente, de la edad, del sexo, de mecanismos epigenéticos o de acontecimientos biológicos todavía no identificados. Por ello, incluso algunas variantes con efectos relativamente grandes pueden comportarse de manera diferente de una mutación mendeliana clásica cuando su expresión depende de otros componentes de la arquitectura genética.

Esto permite comprender mejor la afirmación de que no existe necesariamente una única variante genética patogénica responsable de una enfermedad multifactorial. En realidad, esta afirmación debe formularse con cierta precisión. Muchas enfermedades complejas poseen variantes individuales de gran efecto y, además, existen formas monogénicas de algunas enfermedades que clínicamente pueden parecerse a sus formas multifactoriales. Por ejemplo, determinados cánceres de mama y ovario pueden estar asociados con variantes germinales de alta penetrancia en genes como BRCA1 y BRCA2, mientras que la susceptibilidad de una proporción mucho mayor de los casos de cáncer de mama común resulta de la contribución acumulativa de numerosas variantes comunes y raras. Por ello, la distinción contemporánea no consiste en separar estrictamente enfermedades «genéticas» de enfermedades «multifactoriales», sino en determinar cuál es la arquitectura genética predominante en cada fenotipo y en cada individuo.

En el cáncer de mama, por ejemplo, los estudios genómicos han demostrado la coexistencia de diferentes clases de factores genéticos. Existen variantes raras de pérdida de función en genes de predisposición que pueden conferir un riesgo considerable, pero también se han identificado centenares de señales de asociación correspondientes a variantes comunes distribuidas por el genoma. El análisis de cientos de miles de participantes ha permitido identificar numerosos loci de susceptibilidad y múltiples genes candidatos implicados en procesos como reparación del ácido desoxirribonucleico, señalización celular, regulación transcripcional y proliferación. Por consiguiente, el riesgo individual no puede reducirse exclusivamente a la presencia o ausencia de una mutación de alta penetrancia.

Una situación comparable ocurre en el cáncer de ovario, cuya predisposición genética comprende un espectro que incluye variantes de alta, moderada y baja penetrancia. Además de BRCA1 y BRCA2, se han identificado otros genes asociados con diferentes grados de riesgo, mientras que los estudios de asociación de genoma completo han identificado múltiples loci correspondientes a variantes comunes. La arquitectura resultante es, por tanto, heterogénea: determinadas familias presentan síndromes hereditarios bien definidos, mientras que en otros individuos el riesgo deriva de la suma de numerosos efectos genéticos pequeños.

El concepto de efecto poligénico resulta especialmente útil para comprender esta situación. En una arquitectura poligénica, cada variante puede ejercer un efecto pequeño sobre la probabilidad de enfermedad. Una variante puede aumentar ligeramente el riesgo, otra puede disminuirlo, y una tercera puede ser prácticamente neutra. Cuando se consideran conjuntamente cientos o miles de variantes, sus efectos pueden acumularse y producir diferencias apreciables en la susceptibilidad. Los estudios de asociación de genoma completo han demostrado que esta arquitectura es característica de numerosos rasgos y enfermedades complejas y que, en general, las variantes individuales identificadas presentan efectos relativamente pequeños.

Sin embargo, «poligénico» tampoco significa que todos los genes tengan la misma importancia. Algunos genes pueden desempeñar funciones centrales en la fisiopatología de una enfermedad, mientras que numerosas variantes localizadas en otros genes pueden modificar indirectamente la actividad de esos genes mediante redes reguladoras. Los modelos actuales de arquitectura compleja incluyen, por ello, modelos poligénicos clásicos y modelos en los que variantes distribuidas por múltiples regiones del genoma influyen sobre genes funcionalmente centrales mediante redes reguladoras. La investigación contemporánea considera que diferentes enfermedades pueden requerir modelos distintos y que una única descripción poligénica simplificada probablemente no representa toda la diversidad de las enfermedades complejas.

Un ejemplo especialmente ilustrativo es la enfermedad de Hirschsprung. Se trata de un trastorno congénito del sistema nervioso entérico caracterizado por la ausencia de células ganglionares en segmentos distales del intestino. Su arquitectura genética demuestra de manera particularmente clara por qué el término «multifactorial» no debe interpretarse como «muchas variantes idénticas con pequeños efectos». Se han identificado variantes comunes no codificantes, variantes raras codificantes, variantes estructurales y alteraciones del número de copias que afectan diferentes componentes de las vías implicadas en el desarrollo de la cresta neural entérica.

En la enfermedad de Hirschsprung, RET constituye un ejemplo paradigmático de interacción entre variantes de diferente magnitud. Las alteraciones reguladoras de este gen pueden reducir su expresión y aumentar considerablemente la susceptibilidad, mientras que variantes codificantes raras pueden ejercer efectos mayores. Además, otros genes y loci, incluidos componentes de las vías de EDNRB, NRG1 y SEMA3C/SEMA3D, contribuyen al riesgo. Estudios genómicos recientes han mostrado que determinadas combinaciones de variantes pueden modificar sustancialmente el riesgo que produciría cada variante considerada por separado, lo que constituye evidencia de interacción genética o epistasis.

La enfermedad de Hirschsprung también demuestra por qué una variante puede ser insuficiente por sí sola, pero adquirir importancia dentro de un determinado contexto genético. Se han observado situaciones en las que una variante de efecto reducido o prácticamente imperceptible en aislamiento incrementa notablemente el riesgo cuando aparece junto con una variante reguladora determinada de RET. Por tanto, el genotipo relevante para la enfermedad no siempre consiste en una única alteración causal, sino en una configuración genética que modifica la función de una red molecular encargada del desarrollo, migración, proliferación y diferenciación de las células precursoras del sistema nervioso entérico.

El labio leporino y el paladar hendido, particularmente las formas no sindrómicas, constituyen otro ejemplo de arquitectura compleja. Las investigaciones genéticas han identificado múltiples genes y loci asociados con estas malformaciones, pero la expresión clínica no puede explicarse mediante un único mecanismo genético para todos los pacientes. En las formas no sindrómicas existe una considerable heterogeneidad genética y fenotípica, y los estudios de asociación han identificado variantes situadas tanto en regiones codificantes como en regiones reguladoras del genoma. Además, diferentes exposiciones maternas pueden modificar el riesgo durante las etapas embrionarias en las que se produce la formación y fusión de las estructuras faciales.

La utilidad del modelo de umbral resulta especialmente evidente en las malformaciones congénitas. El desarrollo embrionario exige que numerosos procesos ocurran dentro de intervalos espaciales y temporales relativamente precisos. Las células deben proliferar, migrar, diferenciarse, establecer interacciones y responder a señales moleculares. Una pequeña modificación en varios de estos procesos puede no producir ningún defecto por separado, pero la combinación de alteraciones puede reducir la estabilidad del desarrollo hasta superar un umbral crítico. En ese punto puede aparecer una anomalía anatómica manifiesta. Esta concepción explica por qué las malformaciones congénitas pueden mostrar agregación familiar sin presentar una transmisión mendeliana sencilla.

Las cardiopatías congénitas proporcionan un ejemplo todavía más complejo. Actualmente se reconoce que su arquitectura genética incluye aneuploidías, variantes en el número de copias, variantes raras de un solo gen, variantes comunes y alteraciones genéticas de novo o heredadas. Una proporción de los casos puede atribuirse a anomalías cromosómicas o a variantes de genes específicos, mientras que una fracción considerable permanece sin explicación molecular completa y probablemente involucra combinaciones de factores genéticos y ambientales. Por ello, las cardiopatías congénitas no constituyen una entidad genéticamente homogénea y no deben considerarse como una enfermedad multifactorial única con un mecanismo idéntico en todos los pacientes.

En las cardiopatías congénitas, además, se ha demostrado que las variantes genéticas pueden modificar la penetrancia y la expresividad de otras variantes. Estudios experimentales y humanos han mostrado que determinadas mutaciones en genes esenciales para el desarrollo cardíaco pueden producir fenotipos variables dependiendo del contexto genético y ambiental. Esto significa que la presencia de una variante no determina necesariamente una anomalía cardíaca concreta, sino que puede alterar la probabilidad de que ocurra, su gravedad o incluso el tipo anatómico de lesión.

La diabetes mellitus de tipo 2 constituye un ejemplo clásico de enfermedad adulta multifactorial. Se ha demostrado una contribución genética importante mediante estudios familiares, estudios de gemelos y estudios de asociación de genoma completo, y se han identificado cientos de loci asociados con alteraciones de la secreción de insulina, la acción de la insulina, el metabolismo energético y otros procesos fisiológicos. Al mismo tiempo, factores ambientales y conductuales, entre ellos la composición de la dieta, la actividad física y la adiposidad, modifican considerablemente la probabilidad de que una susceptibilidad genética se traduzca en enfermedad clínica.

La relación entre genes y ambiente en la diabetes mellitus de tipo 2 no debe entenderse como una simple suma independiente. Una determinada variante puede modificar la respuesta fisiológica de una persona a un determinado entorno, mientras que una exposición ambiental puede modificar el efecto observable de una variante genética. Así, el riesgo fenotípico puede interpretarse como el resultado de la interacción entre predisposición genética y condiciones ambientales, y no como la consecuencia inevitable de poseer un determinado conjunto de alelos. Este principio explica por qué poblaciones con características genéticas relativamente estables pueden experimentar grandes cambios en la incidencia de diabetes cuando cambian sustancialmente sus condiciones de alimentación, actividad física y composición corporal.

La enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende principalmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, ofrece uno de los ejemplos más estudiados de interacción entre genética, ambiente y microbiota. Los estudios familiares y de gemelos han demostrado una contribución genética, particularmente marcada en la enfermedad de Crohn, pero la concordancia entre gemelos monocigóticos está lejos de ser completa. Además, los estudios de asociación de genoma completo han identificado cientos de loci de susceptibilidad, aunque la suma de estos loci todavía explica solamente una parte de la susceptibilidad heredable.

En la enfermedad inflamatoria intestinal, las variantes genéticas afectan múltiples procesos relacionados con la inmunidad innata y adaptativa, la autofagia, la interacción entre el huésped y los microorganismos intestinales y la integridad de la barrera intestinal. Sin embargo, la existencia de una predisposición genética no basta para explicar por sí sola el desarrollo de la enfermedad. La microbiota intestinal, la dieta, el tabaquismo, determinados medicamentos y otros factores ambientales pueden modificar la probabilidad de aparición o la evolución de la enfermedad. La evidencia epidemiológica disponible también indica que algunas interacciones entre variantes genéticas y exposiciones ambientales son específicas de determinadas variantes y no pueden generalizarse a todo el genoma.

Esta interacción puede expresarse mediante diferentes mecanismos. Un factor ambiental puede modificar directamente la función de una proteína codificada por un gen susceptible; puede alterar la expresión de un gen mediante mecanismos epigenéticos; puede modificar la composición de la microbiota; o puede generar una señal inflamatoria que solo adquiere consecuencias patológicas en personas cuya arquitectura genética reduce su capacidad de regulación. En consecuencia, la relación entre genotipo y fenotipo no es necesariamente lineal: el mismo genotipo puede producir efectos distintos en ambientes diferentes y un mismo ambiente puede producir consecuencias distintas en individuos con arquitecturas genéticas diferentes.

También es importante distinguir entre interacción gen-gen e interacción gen-ambiente. La primera ocurre cuando el efecto de una variante depende de la presencia de otra variante. La segunda ocurre cuando el efecto de una variante depende de una exposición ambiental o cuando el efecto de una exposición ambiental depende del genotipo. La enfermedad de Hirschsprung proporciona ejemplos de interacción entre variantes de distintos componentes de una vía de desarrollo, mientras que la enfermedad inflamatoria intestinal ha proporcionado ejemplos investigados de interacción entre determinadas variantes y el tabaquismo. Estos fenómenos hacen que el efecto de una variante no pueda interpretarse siempre de forma independiente del resto del sistema biológico.

Por esta razón, cada variante puede causar, proteger o predisponer a un defecto grave. Una variante de susceptibilidad no es necesariamente una variante causal, y mucho menos una causa suficiente de enfermedad. En los estudios de asociación, una variante puede estar estadísticamente asociada con la enfermedad porque constituye la variante funcional responsable del efecto, porque está físicamente próxima a la variante causal y se transmite conjuntamente con ella, o porque forma parte de una región genómica que regula otros genes. Por ello, demostrar una asociación estadística constituye solamente una etapa del establecimiento de causalidad biológica.

La diferencia entre asociación genética y causalidad genética es esencial para interpretar correctamente los estudios de asociación de genoma completo. Estos estudios comparan frecuencias de variantes entre individuos afectados y no afectados y permiten localizar regiones genómicas asociadas con el riesgo. Sin embargo, una señal de asociación puede contener numerosas variantes correlacionadas debido al desequilibrio de ligamiento. Son necesarios estudios de mapeo fino, genética funcional, expresión génica, experimentos celulares y, cuando procede, modelos animales para establecer qué variante modifica realmente un proceso biológico y mediante qué mecanismo.

Otro concepto fundamental es la heredabilidad no explicada o heredabilidad faltante. Durante mucho tiempo, los estudios familiares y de gemelos demostraron que numerosas enfermedades complejas tenían una contribución genética apreciable, mientras que los primeros estudios moleculares identificaban solamente una pequeña fracción de esa contribución. Esto no implica necesariamente que las estimaciones familiares fueran incorrectas. Parte de la diferencia puede proceder de variantes raras que no son detectadas adecuadamente por determinados diseños, variantes estructurales, variantes no codificantes, interacciones gen-gen, interacciones gen-ambiente, efectos epigenéticos y limitaciones estadísticas de los estudios genómicos.

La arquitectura genética de una enfermedad compleja puede representarse, por tanto, como una red de contribuciones de diferente magnitud. En un extremo se encuentran variantes comunes con efectos individuales muy pequeños; en otro, variantes raras con efectos mayores; entre ambos extremos existen numerosas variantes de efecto intermedio. Estas variantes pueden afectar genes diferentes, distintas regiones reguladoras del mismo gen o componentes de una misma vía molecular. Además, su efecto puede depender de otras variantes y del ambiente. Esta visión continua es más compatible con los datos actuales que una división absolutamente rígida entre enfermedades «monogénicas» y «poligénicas».

La expresión clínica de una enfermedad multifactorial representa el resultado final de una trayectoria biológica acumulativa. El genoma establece una determinada arquitectura de susceptibilidad; las variantes heredadas y, en ocasiones, las variantes nuevas modifican procesos moleculares; el ambiente introduce exposiciones que pueden potenciar o reducir determinados mecanismos; y factores epigenéticos, celulares, inmunológicos, metabólicos o del desarrollo modifican la respuesta del organismo. Cuando la combinación de estos factores alcanza las condiciones necesarias para producir una alteración funcional suficientemente intensa, aparece el fenotipo clínico.

Una enfermedad multifactorial con herencia compleja no debe imaginarse como una enfermedad producida por muchos genes independientes que actúan de manera aislada, sino como un sistema biológico en el que múltiples variantes modifican probabilidades y umbrales. Algunas variantes incrementan la susceptibilidad, otras la reducen, algunas poseen efectos grandes y otras extremadamente pequeños, y el efecto de una misma variante puede variar según el contexto genético y ambiental. El fenotipo final surge de esta combinación, razón por la cual los antecedentes familiares proporcionan información sobre riesgo, pero rara vez permiten establecer por sí solos una predicción determinista del futuro estado de salud de un individuo.

Esta concepción explica por qué las enfermedades multifactoriales constituyen uno de los principales desafíos de la genética médica. En una enfermedad monogénica clásica, identificar la variante causal puede proporcionar una explicación molecular relativamente directa. En una enfermedad compleja, en cambio, es necesario integrar variantes comunes y raras, estructura genética poblacional, regulación génica, interacción entre genes, exposiciones ambientales, epigenética y características fenotípicas. La investigación actual se dirige precisamente hacia esta integración mediante estudios de asociación de genoma completo, secuenciación, análisis funcional, estudios de múltiples ancestrías y modelos de redes biológicas, con el objetivo de transformar una descripción estadística de la susceptibilidad en una explicación mecanística de la enfermedad.

 

 

 

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