Transmisión del genoma

La transmisión del genoma constituye el fundamento molecular de la continuidad biológica porque permite que la información genética contenida en el ácido desoxirribonucleico sea copiada, organizada, distribuida y conservada entre células sucesivas y, en los organismos con reproducción sexual, entre generaciones. Esta continuidad no consiste simplemente en duplicar una molécula de ácido desoxirribonucleico, sino en coordinar la duplicación del material genético con su organización cromosómica, su reparación, su compactación y su segregación física durante la división celular. En las células eucariotas, la fidelidad de esta transmisión depende de que el genoma completo sea replicado una sola vez antes de cada división y de que los cromosomas duplicados sean posteriormente distribuidos de manera apropiada entre las células hijas. La replicación y la segregación constituyen, por tanto, procesos molecularmente diferentes, pero funcionalmente inseparables: una célula no puede transmitir de manera fiable una información genética que no haya duplicado correctamente, y tampoco puede conservarla si las copias duplicadas no se distribuyen correctamente.

La base material de esta transmisión es el cromosoma, una estructura dinámica constituida fundamentalmente por ácido desoxirribonucleico asociado con proteínas, entre las que destacan las histonas. En la especie humana, el genoma nuclear se organiza normalmente en 46 cromosomas distribuidos en 23 pares: 22 pares de autosomas y 1 par de cromosomas sexuales. Uno de los cromosomas homólogos de cada par procede de la madre y el otro procede del padre. Los dos cromosomas homólogos poseen los mismos grupos de genes situados en posiciones correspondientes, denominadas loci, aunque pueden contener versiones diferentes de esos genes, denominadas alelos. Esta organización en pares es esencial para comprender la diferencia entre mitosis y meiosis, porque la mitosis conserva la condición cromosómica de la célula progenitora, mientras que la meiosis modifica deliberadamente esa condición para generar células reproductoras con un solo representante de cada par de cromosomas homólogos.

Antes de que una célula pueda dividirse, debe duplicar su genoma. La duplicación del ácido desoxirribonucleico es semiconservativa: cada una de las dos cadenas de la molécula progenitora sirve como molde para sintetizar una cadena complementaria nueva. Como consecuencia, cada molécula hija de ácido desoxirribonucleico contiene una cadena procedente de la molécula progenitora y una cadena recién sintetizada. Esta propiedad proporciona una explicación molecular de cómo puede conservarse la información genética durante sucesivas generaciones celulares, porque la complementariedad entre las bases nitrogenadas permite utilizar la secuencia de una cadena existente como plantilla para reconstruir la secuencia de la otra. La evidencia experimental clásica de este mecanismo demostró que las cadenas parentales se distribuyen entre las moléculas de ácido desoxirribonucleico descendientes, estableciendo la naturaleza semiconservativa de la replicación.

La replicación eucariota es un proceso extraordinariamente coordinado. El genoma humano es demasiado extenso para ser copiado a partir de un único punto de inicio, por lo que cada cromosoma contiene numerosos orígenes de replicación. Antes de comenzar la síntesis, estos orígenes son reconocidos y preparados mediante complejos proteicos que permiten cargar la maquinaria helicasa responsable de separar las dos cadenas del ácido desoxirribonucleico. Una vez activada la maquinaria replicativa, las cadenas parentales se separan y cada una funciona como molde. La síntesis de la nueva cadena siempre ocurre en dirección 5′→3′. Debido a la naturaleza antiparalela de las dos cadenas del ácido desoxirribonucleico, una cadena nueva puede sintetizarse de manera predominantemente continua, mientras que la otra se produce de manera discontinua mediante fragmentos de Okazaki que posteriormente son procesados y unidos. Las DNA polymerases realizan la mayor parte de la síntesis, mientras que otras proteínas participan en el desenrollamiento del ácido desoxirribonucleico, la generación de cebadores, la estabilización de las cadenas separadas, la maduración de los fragmentos y la resolución de las estructuras topológicas generadas durante la replicación.

La precisión de esta duplicación es indispensable porque cualquier alteración que escape a los mecanismos de corrección puede convertirse en una modificación permanente de la secuencia genética. Las DNA polymerases poseen mecanismos de selección de nucleótidos y, en determinados casos, actividad de corrección de pruebas, mientras que otros sistemas celulares detectan y reparan lesiones o errores que persisten después de la síntesis. La célula también debe impedir que determinadas regiones del genoma sean replicadas más de una vez durante un mismo ciclo celular. De esta manera, la regulación de la replicación no solamente busca completar la copia del genoma, sino garantizar que cada segmento cromosómico sea duplicado una vez y solamente una vez antes de la división. La coordinación entre replicación, reparación y progresión del ciclo celular constituye una de las principales condiciones para conservar la estabilidad del genoma.

La duplicación del ácido desoxirribonucleico no significa que aparezcan inmediatamente dos cromosomas independientes. Después de la replicación, cada cromosoma está constituido por dos cromátidas hermanas, que contienen copias prácticamente idénticas de la molécula cromosómica. Estas cromátidas permanecen físicamente asociadas mediante complejos proteicos denominados cohesinas. La cohesión entre cromátidas hermanas comienza a establecerse durante la replicación y permanece hasta el momento apropiado de la división. Su función es fundamental porque las dos copias deben mantenerse juntas mientras los mecanismos celulares comprueban su correcta interacción con el huso mitótico. Solo cuando se cumplen las condiciones adecuadas se permite la separación de las cromátidas.

La mitosis es el mecanismo de división mediante el cual una célula eucariota distribuye un conjunto completo de cromosomas duplicados entre dos células hijas. En los tejidos somáticos humanos, este proceso permite aumentar el número de células durante el crecimiento y el desarrollo y sustituir células que han sido eliminadas o lesionadas. La mitosis también participa en la conservación de poblaciones celulares que deben mantener una composición cromosómica estable durante largos períodos. El principio fundamental es que una célula que posee una dotación diploide, después de duplicar su ácido desoxirribonucleico, separa las cromátidas hermanas de cada cromosoma y distribuye una cromátida de cada par hacia cada célula hija. Por ello, la mitosis es una división esencialmente conservadora respecto del número de cromosomas.

El ciclo mitótico puede entenderse como una secuencia altamente organizada. Después de la duplicación del genoma durante la fase S, la célula entra en la fase G2, durante la cual continúa preparándose para la división. Al comenzar la mitosis, los cromosomas se condensan progresivamente y se hacen suficientemente compactos para poder desplazarse sin enredos excesivos. Paralelamente, se organiza el huso mitótico, una estructura formada principalmente por microtúbulos y proteínas asociadas. Los microtúbulos interactúan con los cromosomas mediante estructuras especializadas denominadas cinetocoros, situadas en la región centromérica. La interacción entre cinetocoros y microtúbulos permite establecer las fuerzas necesarias para orientar y posteriormente separar las cromátidas hermanas.

Durante la prometafase y la metafase, los cromosomas experimentan movimientos que conducen a su alineación en la región ecuatorial de la célula. La orientación adecuada requiere que las dos cromátidas hermanas establezcan conexiones funcionalmente opuestas con los polos del huso. Este estado se denomina biorientación y permite que las fuerzas ejercidas sobre las cromátidas sean equilibradas antes de su separación. La célula dispone de un mecanismo de vigilancia denominado punto de control del ensamblaje del huso, que detecta cromosomas cuyos cinetocoros todavía no presentan una unión adecuada con los microtúbulos. Mientras persistan errores relevantes, este sistema retrasa la transición hacia la anafase. Su función es reducir la probabilidad de que las cromátidas sean distribuidas de manera desigual.

Cuando todos los cromosomas han establecido las condiciones apropiadas para la segregación, se activa una secuencia molecular que conduce a la destrucción de la cohesión entre cromátidas hermanas. El complejo promotor de la anafase y otras proteínas reguladoras favorecen la degradación de proteínas inhibidoras de la separasa, una proteasa que escinde una subunidad esencial de la cohesina. La apertura de los complejos de cohesina libera las cromátidas hermanas, que entonces pueden desplazarse hacia polos opuestos del huso. Este acontecimiento constituye uno de los puntos más importantes de toda la transmisión cromosómica, porque convierte una estructura duplicada pero todavía unificada en dos conjuntos cromosómicos independientes.

La anafase culmina con el desplazamiento de las cromátidas hermanas hacia polos opuestos. Cada polo recibe una copia de cada cromosoma que había sido duplicado durante la fase S. Posteriormente, durante la telofase, los cromosomas se descondensan y se reorganizan los núcleos de las células hijas. La citocinesis divide el citoplasma y completa la separación física de las dos células. El resultado habitual es la formación de dos células hijas con la misma cantidad de cromosomas que poseía la célula progenitora antes de la replicación. La expresión “misma información genética” debe entenderse como una regla general y no como una identidad molecular absoluta, porque pueden existir mutaciones surgidas durante la replicación, modificaciones epigenéticas y diferencias derivadas de la historia funcional de cada célula.

La capacidad de repetir la mitosis numerosas veces permite construir y mantener organismos multicelulares complejos. Una célula progenitora puede originar dos células hijas y cada una de ellas puede entrar nuevamente en el ciclo celular, de manera que una sucesión de divisiones genera grandes poblaciones celulares. Sin embargo, la frecuencia de divisiones no es idéntica para todos los tejidos. Algunas poblaciones celulares se dividen continuamente, otras lo hacen únicamente cuando reciben señales específicas y algunas células diferenciadas abandonan de manera prolongada o permanente el ciclo proliferativo. Por ello, aunque conceptualmente una línea celular somática puede experimentar muchas rondas sucesivas de mitosis, el número de divisiones depende del tejido, del estado fisiológico y de las señales que regulan la proliferación. La regulación de esta capacidad es esencial porque una división excesiva o acompañada de inestabilidad cromosómica puede contribuir al desarrollo tumoral.

La meiosis responde a un problema biológico diferente. Si las células reproductoras conservaran la dotación diploide completa y dos gametos se fusionaran durante la fecundación, el número de cromosomas se duplicaría en cada generación. La meiosis evita esta acumulación mediante una reducción programada del número cromosómico. Una célula germinal diploide experimenta una sola ronda de replicación del ácido desoxirribonucleico, seguida de 2 divisiones celulares consecutivas denominadas meiosis I y meiosis II. Como no existe una segunda ronda de replicación entre ambas divisiones, el resultado final es una reducción de la dotación cromosómica desde 2n hasta n. En los seres humanos, esta reducción permite producir gametos con 23 cromosomas.

La diferencia fundamental entre mitosis y meiosis no consiste únicamente en que una produzca células diploides y la otra células haploides. La característica esencial de la meiosis es que modifica el comportamiento de los cromosomas homólogos. Durante la meiosis I, los cromosomas homólogos materno y paterno se reconocen, se aparean y se mantienen asociados para posteriormente segregarse hacia polos opuestos. En cambio, durante la mitosis, los cromosomas homólogos no se aparean como parejas funcionales y lo que se separa durante la anafase son las cromátidas hermanas. Por esta razón, la meiosis I se denomina división reduccional: cada célula hija recibe uno de los dos cromosomas homólogos de cada par. La meiosis II, por su parte, se asemeja funcionalmente a una división mitótica porque separa las cromátidas hermanas restantes.

La meiosis comienza después de una única replicación del genoma. Al finalizar esa replicación, cada cromosoma homólogo posee 2 cromátidas hermanas. En la profase I, que es mucho más especializada y prolongada que la profase mitótica, los cromosomas homólogos se aproximan y se aparean. Este proceso culmina con la formación de estructuras denominadas bivalentes, en las cuales los cromosomas homólogos se encuentran estrechamente asociados. El complejo sinaptonémico contribuye a mantener esta asociación y proporciona una organización estructural adecuada para que ocurra la recombinación entre cromosomas homólogos. Esta etapa es fundamental porque la célula necesita distinguir correctamente los cromosomas homólogos antes de intentar separarlos.

Durante la profase I ocurre además un proceso que diferencia profundamente a la meiosis de la mitosis: la recombinación homóloga programada. La maquinaria meiótica genera roturas de doble cadena en el ácido desoxirribonucleico mediante mecanismos especializados, y estas lesiones son reparadas utilizando información procedente del cromosoma homólogo. Una fracción de estos acontecimientos de reparación se convierte en entrecruzamientos o crossovers, mediante los cuales segmentos de los cromosomas homólogos intercambian información genética. El resultado es la formación de cromosomas que contienen nuevas combinaciones de variantes heredadas de ambos progenitores. La recombinación no solo aumenta la diversidad genética, sino que también contribuye físicamente a mantener unidos los cromosomas homólogos hasta el momento adecuado de la meiosis I.

Los entrecruzamientos producen estructuras denominadas quiasmas, que representan manifestaciones citológicas de las conexiones generadas por la recombinación entre cromosomas homólogos. Estas conexiones son particularmente importantes porque los cromosomas homólogos carecen de una unión directa equivalente a la cohesión que mantiene juntas a las cromátidas hermanas. Los quiasmas, junto con la cohesión existente entre las cromátidas hermanas, permiten que cada par de homólogos forme una unidad mecánica que puede responder correctamente a las fuerzas del huso durante la meiosis I. Si la recombinación es inexistente, insuficiente o se produce en posiciones desfavorables, aumenta el riesgo de que los cromosomas homólogos no se segreguen correctamente.

La segregación durante la meiosis I requiere una configuración del huso diferente de la mitótica. En la meiosis I, las cromátidas hermanas permanecen juntas y sus cinetocoros se comportan de manera que favorecen su orientación hacia el mismo polo, mientras que los cinetocoros correspondientes al cromosoma homólogo se orientan hacia el polo opuesto. Así, cuando comienza la anafase I, los cromosomas homólogos se separan, pero cada uno conserva sus 2 cromátidas hermanas. Esta modificación del comportamiento de los cinetocoros es esencial para reducir el número cromosómico sin separar prematuramente las cromátidas.

La cohesión cromosómica también se modifica de manera específica durante la meiosis. En la primera división, la cohesión de las regiones cromosómicas de los brazos se elimina, permitiendo que los cromosomas homólogos se separen, mientras que la cohesión centromérica se conserva temporalmente. Esta protección es indispensable porque las cromátidas hermanas deben continuar unidas durante la meiosis I. En la meiosis II, se elimina finalmente la cohesión centromérica y las cromátidas hermanas se separan. De esta manera, el control espacial y temporal de la cohesina determina qué unidades cromosómicas deben permanecer juntas y cuáles deben separarse en cada una de las 2 divisiones meióticas.

Después de completarse la meiosis I, cada célula posee una dotación haploide de cromosomas, pero cada cromosoma todavía está formado por 2 cromátidas hermanas. La meiosis II ocurre sin una nueva replicación del ácido desoxirribonucleico. Durante esta segunda división, las cromátidas hermanas se orientan hacia polos opuestos y finalmente se separan. El resultado global de una meiosis completa es la formación de células haploides. En la espermatogénesis humana, una célula germinal que completa las divisiones meióticas puede originar 4 células haploides que se diferencian posteriormente en espermatozoides. En la ovogénesis, las divisiones citoplasmáticas son asimétricas y concentran la mayor parte del citoplasma en una célula que se convertirá en el gameto funcional, mientras que las otras células resultantes se convierten en cuerpos polares.

En la especie humana, la dotación haploide contiene 23 cromosomas. Un gameto femenino contiene 22 autosomas y un cromosoma X, mientras que un gameto masculino contiene 22 autosomas y puede contener un cromosoma X o un cromosoma Y. La fecundación reúne los conjuntos haploides procedentes de ambos progenitores y restablece la dotación diploide de 46 cromosomas del cigoto. Por ello, la meiosis y la fecundación forman un ciclo complementario: la meiosis reduce la dotación cromosómica de 2n a n y la fecundación vuelve a establecer la condición 2n mediante la unión de los genomas haploides materno y paterno.

La reducción cromosómica de la meiosis tiene una consecuencia genética adicional: cada gameto recibe una combinación particular de cromosomas maternos y paternos. Durante la meiosis I, la orientación independiente de los pares de cromosomas homólogos permite múltiples combinaciones posibles de cromosomas completos. A esto se añade la recombinación, que intercambia segmentos entre cromosomas homólogos. Por consiguiente, la descendencia no recibe simplemente una copia intacta del conjunto cromosómico materno y otra copia intacta del conjunto paterno, sino una combinación nueva de material genético. La recombinación y la distribución independiente de los cromosomas son, por ello, fuentes fundamentales de diversidad genética en las poblaciones de organismos con reproducción sexual.

La transmisión del genoma exige, por tanto, resolver dos problemas distintos pero relacionados. El primer problema es copiar con precisión la información genética. El segundo consiste en distribuir las copias de manera correcta. La mitosis resuelve estos problemas para conservar una dotación cromosómica determinada en las células somáticas, mientras que la meiosis los resuelve de una manera especializada para generar gametos haploides genéticamente diversos. En ambos casos, la fidelidad depende de la coordinación entre replicación, cohesión cromosómica, organización del huso, interacción entre cinetocoros y microtúbulos, puntos de control del ciclo celular y activación temporal de la maquinaria que permite la separación cromosómica.

La importancia de estos mecanismos se hace especialmente evidente cuando se producen errores. Un error de segregación puede modificar el número de cromosomas de una célula. La pérdida de un cromosoma produce una condición monosómica, mientras que la ganancia de un cromosoma produce una condición trisómica. En conjunto, estas alteraciones reciben el nombre de aneuploidías. Si el número total de conjuntos cromosómicos completos aumenta o disminuye, se habla de alteraciones de la ploidía, como la triploidía o la tetraploidía. Estas alteraciones no son equivalentes: la aneuploidía modifica el número de cromosomas individuales, mientras que una alteración de la ploidía afecta conjuntos completos de cromosomas.

La no disyunción constituye uno de los mecanismos principales de generación de aneuploidía. Se produce cuando cromosomas homólogos o cromátidas hermanas no se separan correctamente durante una división celular. Si ocurre durante la meiosis I, los cromosomas homólogos pueden desplazarse hacia el mismo polo; si ocurre durante la meiosis II, pueden permanecer juntas las cromátidas hermanas que deberían separarse. En ambos casos pueden generarse gametos con un cromosoma adicional o con uno menos. Cuando uno de estos gametos participa en la fecundación, el cigoto puede presentar una aneuploidía. Los errores meióticos humanos son una causa importante de pérdida gestacional, infertilidad y alteraciones cromosómicas constitucionales.

La trisomía 21 constituye un ejemplo clínico particularmente conocido de una aneuploidía compatible con el desarrollo humano. Se origina cuando un gameto aporta 2 copias del cromosoma 21 en lugar de una, de modo que después de la fecundación el embrión posee 3 copias del cromosoma 21. Los estudios sobre el origen parental de las trisomías humanas han demostrado que los errores meióticos maternos constituyen una fuente predominante para varias trisomías autosómicas y que existen diferencias entre cromosomas respecto de si el error ocurre con mayor frecuencia durante la meiosis I o durante la meiosis II. La relación entre recombinación meiótica anómala y errores de segregación constituye una de las explicaciones mecanísticas de estas alteraciones.

Los errores mitóticos tienen consecuencias diferentes porque ocurren después de que se ha formado el cigoto o durante la proliferación de células somáticas. Si una división mitótica produce una célula con una dotación cromosómica anómala y esta célula continúa proliferando, puede originarse un organismo mosaico, compuesto por poblaciones celulares con diferentes complementos cromosómicos. El mosaicismo cromosómico puede surgir por no disyunción mitótica, retraso anafásico u otros errores de segregación durante las primeras divisiones embrionarias. La relevancia clínica depende del cromosoma afectado, del momento en que ocurrió el error, de la proporción de células alteradas y de los tejidos en los que se encuentren esas células.

Los errores cromosómicos no se limitan a modificaciones del número de cromosomas. También pueden producirse alteraciones estructurales cuando el ácido desoxirribonucleico cromosómico se rompe y los fragmentos resultantes se reparan de manera incorrecta. Una deleción implica la pérdida de un segmento cromosómico; una duplicación produce una copia adicional de un segmento; una inversión ocurre cuando un segmento se reinserta en orientación invertida; y una translocación implica el intercambio o desplazamiento de material entre cromosomas diferentes. Estas alteraciones pueden modificar la dosis de genes, interrumpir genes individuales, alterar regiones reguladoras o cambiar el contexto cromosómico en el que se expresan determinados genes.

Las consecuencias de una alteración cromosómica dependen en gran medida de su naturaleza. Una pérdida o ganancia de material genético puede modificar la cantidad de productos génicos disponibles y alterar redes completas de regulación celular. En determinadas circunstancias, una célula puede tolerar una alteración cromosómica; en otras, la alteración provoca detención del ciclo celular, muerte celular, pérdida de la capacidad proliferativa o alteraciones funcionales graves. En los organismos multicelulares, las consecuencias también dependen de si el cambio se encuentra exclusivamente en células somáticas o si está presente en la línea germinal. Los errores que afectan a la línea germinal pueden transmitirse a la descendencia, mientras que los errores exclusivamente somáticos normalmente permanecen restringidos al individuo y al linaje celular en el que surgieron.

La inestabilidad cromosómica somática también posee importancia en el cáncer. Una célula tumoral puede acumular alteraciones en el número y la estructura de los cromosomas como consecuencia de fallos en los mecanismos que controlan la replicación, la reparación del ácido desoxirribonucleico, la cohesión cromosómica, el ensamblaje del huso o los puntos de control de la división. La aparición de células con diferentes combinaciones cromosómicas proporciona heterogeneidad genética dentro del tumor. Algunas de estas variantes pueden ser perjudiciales para la proliferación, pero otras pueden conferir ventajas selectivas, como una mayor capacidad proliferativa, adaptación a condiciones adversas o resistencia a determinados tratamientos. Por esta razón, la correcta transmisión cromosómica no es únicamente un requisito para el desarrollo normal, sino también uno de los principales mecanismos que restringen la aparición de inestabilidad genómica asociada con enfermedad.

Los errores meióticos presentan además una relación estrecha con la fertilidad humana. Para producir un gameto funcional, los cromosomas homólogos deben aparearse correctamente, recombinarse de manera apropiada y segregarse en el momento preciso. Las alteraciones en cualquiera de estas etapas pueden producir células germinales que no contienen un complemento cromosómico equilibrado o que no consiguen completar adecuadamente la meiosis. Los defectos en las proteínas que participan en el complejo sinaptonémico, en la recombinación, en la cohesión cromosómica o en los mecanismos de segregación se han asociado con detención de la meiosis, infertilidad y producción de gametos aneuploides.

En los ovocitos humanos existe una vulnerabilidad particular a los errores de segregación cromosómica. Las divisiones meióticas femeninas presentan características temporales y estructurales especiales y, con el envejecimiento materno, aumenta la frecuencia de errores de segregación y aneuploidía. Entre los factores implicados se encuentran el deterioro progresivo de la cohesión entre cromátidas, alteraciones del huso, cambios en los mecanismos de vigilancia y características particulares de la recombinación cromosómica. Esta susceptibilidad explica por qué la edad materna constituye un factor biológico importante para el riesgo de determinadas aneuploidías, aunque la relación es compleja y depende de múltiples mecanismos celulares.

La comparación entre mitosis y meiosis permite comprender por qué ambos procesos pueden considerarse mecanismos de transmisión genómica relacionados, pero no equivalentes. En la mitosis, una ronda de replicación es seguida por una división en la que se separan las cromátidas hermanas, con el objetivo de conservar la dotación cromosómica. En la meiosis, una ronda de replicación es seguida por 2 divisiones: primero se separan los cromosomas homólogos y después las cromátidas hermanas. Además, la meiosis incorpora apareamiento de homólogos, recombinación y entrecruzamiento, procesos que no constituyen características normales de la mitosis somática. La diferencia funcional es profunda: la mitosis favorece la continuidad genética dentro del organismo, mientras que la meiosis favorece simultáneamente la reducción cromosómica necesaria para la reproducción sexual y la generación de nuevas combinaciones genéticas.

La transmisión del genoma puede entenderse como una cadena de acontecimientos en la que cada etapa prepara las condiciones necesarias para la siguiente. Primero, el genoma debe mantenerse estable y correctamente organizado. Después, el ácido desoxirribonucleico debe replicarse con elevada fidelidad. Las moléculas recién sintetizadas deben permanecer asociadas como cromátidas hermanas mediante la cohesión cromosómica. Posteriormente, los cromosomas deben establecer interacciones correctas con el huso y superar los mecanismos de vigilancia que detectan errores de unión. Finalmente, la cohesión debe eliminarse en el momento y en el lugar apropiados para que cada célula hija reciba el complemento cromosómico correspondiente. En la meiosis, a esta secuencia se incorporan mecanismos adicionales destinados a reconocer cromosomas homólogos, promover la recombinación y modificar la lógica de segregación para reducir la dotación cromosómica a la mitad.

 

 

 

 

 

 

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