Las enfermedades genéticas pueden clasificarse de manera general en tres grandes categorías: trastornos cromosómicos, trastornos monogénicos y trastornos multifactoriales. Esta clasificación se basa principalmente en la arquitectura genética predominante de la enfermedad, es decir, en la cantidad y naturaleza del material genético cuya alteración contribuye al fenotipo patológico. Los trastornos cromosómicos se originan por alteraciones en el número o la estructura de los cromosomas; los trastornos monogénicos se deben principalmente a variantes patogénicas que afectan un solo gen; y los trastornos multifactoriales resultan de la contribución conjunta de múltiples variantes genéticas y factores ambientales.
Esta clasificación es útil porque permite organizar los mecanismos etiológicos de las enfermedades genéticas, pero no debe interpretarse como una separación absoluta. La investigación molecular ha demostrado que algunas enfermedades tradicionalmente consideradas monogénicas presentan modificación fenotípica por otros genes, factores ambientales o mecanismos epigenéticos, mientras que algunas enfermedades consideradas multifactoriales pueden incluir variantes genéticas de efecto relativamente grande. Además, existen mecanismos como la herencia mitocondrial, la impronta genómica, las expansiones de repeticiones, el mosaicismo, las variantes estructurales y la herencia oligogénica que pueden situarse parcialmente fuera de la clasificación tradicional.
La importancia de esta clasificación se comprende mejor si se considera que el fenotipo humano surge de la interacción entre el genotipo y múltiples procesos celulares y ambientales. El genotipo contiene la información hereditaria, pero la manifestación clínica depende de cómo las variantes alteran productos génicos, redes moleculares, procesos celulares y funciones fisiológicas, así como de las circunstancias ambientales en las que se desarrolla el individuo. En consecuencia, una variante genética puede ser necesaria y suficiente para producir una enfermedad en determinadas circunstancias, mientras que en otras solamente incrementa la susceptibilidad.
Los trastornos cromosómicos constituyen la primera categoría. En ellos, la alteración primaria afecta la cantidad o la organización de material cromosómico. El genoma humano está organizado en cromosomas que contienen numerosos genes, de modo que una alteración cromosómica puede modificar simultáneamente la dosis de muchos genes. Por esta razón, las enfermedades cromosómicas suelen producir fenotipos complejos que pueden incluir anomalías congénitas, alteraciones del crecimiento, discapacidad intelectual, trastornos reproductivos y afectación de múltiples órganos.
Las alteraciones cromosómicas pueden ser numéricas o estructurales. Las alteraciones numéricas implican una cantidad anormal de cromosomas y se denominan aneuploidías cuando existe ganancia o pérdida de uno o varios cromosomas completos. La trisomía implica la presencia de tres copias de un cromosoma en lugar de las dos copias habituales, mientras que la monosomía implica la pérdida de una de las dos copias. La alteración del número cromosómico modifica la dosis génica global y puede perturbar simultáneamente múltiples vías del desarrollo.
Un ejemplo característico es el síndrome de Down, producido habitualmente por la presencia de una copia adicional del cromosoma 21. Otros ejemplos de aneuploidías compatibles con el nacimiento incluyen la trisomía 18, la trisomía 13 y alteraciones de los cromosomas sexuales como 45,X, 47,XXY, 47,XXX y 47,XYY. Las consecuencias clínicas varían considerablemente según el cromosoma afectado y la magnitud del desequilibrio genómico.
La causa inmediata de muchas aneuploidías es un error en la segregación cromosómica durante la meiosis. Cuando los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas no se separan correctamente, pueden generarse gametos con un número anormal de cromosomas. La fecundación de estos gametos puede originar embriones con monosomías o trisomías. También pueden producirse alteraciones cromosómicas después de la fecundación, generando mosaicismo, situación en la que coexisten poblaciones celulares con diferentes constituciones cromosómicas dentro del mismo individuo.
El mosaicismo tiene importancia clínica porque la proporción y distribución de las células genéticamente diferentes puede influir sobre el fenotipo. Si una alteración cromosómica ocurre durante una división celular embrionaria temprana, algunas células pueden conservar una constitución cromosómica normal mientras otras presentan la alteración. La expresión clínica dependerá, entre otros factores, de la proporción de células afectadas, de los tejidos en los que se encuentren y de la función de los genes afectados.
Las alteraciones cromosómicas estructurales constituyen el segundo gran mecanismo dentro de esta categoría. Se producen cuando un cromosoma experimenta roturas y posteriormente los segmentos se reorganizan de manera anómala. Entre estas alteraciones se encuentran las deleciones, duplicaciones, inversiones, inserciones, translocaciones, cromosomas en anillo e isocromosomas. Las consecuencias dependen de si existe pérdida o ganancia neta de material genético, de qué genes quedan interrumpidos y de cómo cambia la organización cromosómica.
Las alteraciones estructurales pueden clasificarse funcionalmente en equilibradas y desequilibradas. Una reorganización equilibrada puede conservar, en términos generales, la cantidad total de material genético, aunque modifique su localización. Una reorganización desequilibrada produce pérdida o ganancia de material genético. Las alteraciones desequilibradas suelen tener consecuencias clínicas porque modifican la dosis de genes completos o de regiones reguladoras.
Una reorganización cromosómica aparentemente equilibrada tampoco garantiza necesariamente ausencia de enfermedad. Una translocación o inversión puede interrumpir directamente un gen, alterar una región reguladora o producir una nueva configuración génica con consecuencias funcionales. En determinadas circunstancias, la unión anómala de segmentos cromosómicos puede generar genes de fusión que alteran la proliferación o diferenciación celular. Este mecanismo tiene especial relevancia en algunas neoplasias, donde las translocaciones cromosómicas pueden originar proteínas oncogénicas.
Una característica fundamental de los trastornos cromosómicos es, por tanto, que el efecto patológico no necesariamente procede de la alteración de un único gen. Una deleción cromosómica puede eliminar decenas de genes y una duplicación puede aumentar simultáneamente la dosis de numerosos genes. El fenotipo resultante puede ser consecuencia de la suma de múltiples alteraciones funcionales que afectan diferentes vías celulares. Esta característica explica por qué muchos síndromes cromosómicos presentan manifestaciones multisistémicas y una considerable heterogeneidad clínica.
La segunda categoría corresponde a los trastornos monogénicos, también denominados trastornos mendelianos. En estos trastornos, la alteración patogénica principal se encuentra en un único gen. Una variante puede modificar la secuencia de una proteína, impedir su producción, alterar su estabilidad, modificar su localización celular o producir una actividad anormal. Debido a que un solo gen puede ser esencial para una vía fisiológica concreta, la alteración de su función puede producir una enfermedad reconocible incluso cuando el resto del genoma se encuentra relativamente conservado.
Los trastornos monogénicos constituyen uno de los modelos más importantes para comprender la relación entre genotipo y fenotipo. La identificación de una variante causal permite conectar una alteración concreta del ácido desoxirribonucleico con una alteración molecular y posteriormente con un conjunto de manifestaciones clínicas. Esta relación ha sido fundamental para el desarrollo de la genética médica porque permitió demostrar que determinadas enfermedades pueden transmitirse siguiendo patrones relativamente predecibles y que el análisis de las familias puede contribuir a identificar el gen responsable.
Los patrones clásicos de herencia monogénica incluyen herencia autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X y, con características particulares, ligada al cromosoma Y. En la herencia autosómica dominante, una variante patogénica presente en una de las dos copias de un gen puede ser suficiente para producir el fenotipo en determinadas enfermedades. En la herencia autosómica recesiva, generalmente se requiere la alteración de ambas copias del gen. En las enfermedades ligadas al cromosoma X, la expresión depende de la constitución de los cromosomas sexuales y de mecanismos como la inactivación del cromosoma X.
Sin embargo, incluso los trastornos monogénicos no deben considerarse sistemas biológicos completamente simples. La presencia de una variante patogénica puede no producir exactamente el mismo fenotipo en todas las personas. La penetrancia expresa la proporción de individuos con un determinado genotipo que manifiestan el fenotipo asociado, mientras que la expresividad describe el grado o las características con las que se manifiesta ese fenotipo. Estos conceptos demuestran que una relación causal entre un gen y una enfermedad puede estar modulada por otros componentes biológicos.
La penetrancia incompleta puede hacer que una persona portadora de una variante patogénica no presente manifestaciones clínicas evidentes, mientras que la expresividad variable puede hacer que diferentes individuos portadores de la misma variante presenten manifestaciones de diferente intensidad o distribución. Estos fenómenos pueden depender de otros genes, mecanismos reguladores, exposiciones ambientales, edad, sexo biológico, factores epigenéticos y procesos estocásticos del desarrollo.
La pleiotropía constituye otro fenómeno importante de las enfermedades monogénicas. Se produce cuando la alteración de un solo gen afecta múltiples características fenotípicas. Esto ocurre porque un producto génico puede participar en diferentes tejidos, intervenir en distintas vías metabólicas o desempeñar funciones en diferentes momentos del desarrollo. En consecuencia, una enfermedad originada por una alteración de un único gen puede producir un fenotipo multisistémico y requerir atención por diferentes especialidades médicas.
La fenilcetonuria ilustra además por qué una enfermedad monogénica puede estar profundamente influida por el ambiente. La alteración genética de la función de la fenilalanina hidroxilasa produce una susceptibilidad metabólica específica, pero las manifestaciones clínicas dependen en gran medida de la exposición dietética a fenilalanina. La intervención nutricional temprana puede reducir considerablemente las consecuencias neurológicas. Por lo tanto, que una enfermedad sea monogénica no significa que todos sus efectos clínicos estén determinados exclusivamente por la secuencia genética.
Este ejemplo es especialmente importante para comprender la afirmación de que casi todas las enfermedades se encuentran en un continuo entre genética y ambiente. En una enfermedad monogénica, el componente genético puede tener un efecto causal dominante, pero el ambiente puede modificar la expresión del fenotipo. En la fenilcetonuria, la presencia de la variante genética establece la alteración metabólica fundamental, mientras que la disponibilidad de fenilalanina en la dieta condiciona la intensidad de la exposición metabólica y, por consiguiente, el riesgo de determinadas manifestaciones.
La tercera categoría corresponde a los trastornos multifactoriales, también denominados complejos o poligénicos cuando se hace énfasis en su arquitectura genética. En ellos, el fenotipo no depende habitualmente de una única variante con un efecto suficientemente grande para explicar por sí misma la enfermedad. En cambio, participan múltiples variantes genéticas, cada una con un efecto que puede ser pequeño o moderado, además de factores ambientales, conductuales, sociales y biológicos.
Entre las enfermedades que se han estudiado dentro de este modelo se encuentran diabetes mellitus tipo 2, enfermedad coronaria, hipertensión arterial, obesidad, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades comunes. La característica compartida no es que todas tengan exactamente el mismo mecanismo, sino que su aparición y evolución dependen de la combinación de numerosos factores y no pueden explicarse adecuadamente mediante una única variante genética de efecto determinante.
En las enfermedades multifactoriales, una variante genética suele modificar la probabilidad de desarrollar una enfermedad en lugar de determinar de manera inevitable que la persona enferme. Por ejemplo, una determinada combinación de variantes puede aumentar la susceptibilidad a una enfermedad, pero la manifestación clínica dependerá también de la alimentación, la actividad física, la exposición a contaminantes, infecciones, medicamentos, edad, características hormonales y otros factores. La relación entre genotipo y enfermedad es, por tanto, probabilística y dependiente del contexto.
La heredabilidad es una herramienta estadística especialmente relevante para estudiar enfermedades multifactoriales, pero su interpretación requiere precisión. La heredabilidad de un rasgo representa la proporción de su variación fenotípica dentro de una población determinada que puede atribuirse estadísticamente a diferencias genéticas entre individuos de esa población y bajo las condiciones ambientales estudiadas. No significa que una determinada proporción de la enfermedad de una persona individual esté causada por sus genes. Tampoco significa que una característica sea inmutable o independiente del ambiente.
La arquitectura genética de las enfermedades multifactoriales suele ser altamente distribuida. Los estudios de asociación de genoma completo han identificado numerosos loci asociados con enfermedades complejas, pero cada variante individual suele explicar solamente una pequeña parte de la variación del riesgo. Esto ha demostrado que la susceptibilidad genética de muchas enfermedades comunes no está concentrada en un único gen, sino distribuida entre múltiples regiones del genoma.
Esta distribución explica el concepto de arquitectura poligénica. Una enfermedad puede depender de cientos o miles de variantes, algunas de las cuales incrementan el riesgo y otras lo reducen. Las variantes pueden encontrarse en genes que participan directamente en procesos celulares o en regiones reguladoras que modifican la expresión génica. La combinación de estas variantes puede producir diferentes niveles de susceptibilidad, que posteriormente interactúan con las condiciones ambientales y fisiológicas del individuo.
El ambiente es particularmente importante en los trastornos multifactoriales porque puede modificar la expresión del riesgo genético. La interacción entre genotipo y ambiente ocurre cuando el efecto de una variante genética depende del ambiente o cuando el efecto de una exposición ambiental depende del genotipo. En términos prácticos, una misma exposición puede producir consecuencias diferentes en individuos con diferentes configuraciones genéticas, mientras que una determinada variante puede tener efectos distintos bajo diferentes condiciones ambientales.
Estas interacciones pueden ser aditivas o no aditivas. En una relación aditiva, los efectos de los factores genéticos y ambientales pueden aproximarse mediante la suma de sus contribuciones. En una relación no aditiva, la combinación de ambos produce un efecto que no puede explicarse simplemente sumando los efectos independientes. La evidencia contemporánea considera las interacciones genotipo por ambiente un componente importante de la variación de numerosos rasgos complejos, aunque su identificación estadística y su interpretación causal continúan siendo metodológicamente difíciles.
Un ejemplo clásico de esta interacción es el asma, en la cual determinadas variantes genéticas pueden modificar la respuesta individual frente a exposiciones ambientales. La evidencia disponible muestra que los factores ambientales y genéticos pueden interactuar de manera compleja y que las asociaciones observadas pueden depender de la población, la exposición analizada, la edad y otros factores. Por esta razón, la genética de las enfermedades multifactoriales no puede estudiarse adecuadamente sin incorporar información ambiental.
La artritis reumatoide proporciona otro ejemplo. Su desarrollo involucra susceptibilidad genética y factores ambientales capaces de favorecer la activación de procesos inmunitarios. La investigación ha demostrado que determinados factores ambientales pueden interactuar con predisposiciones genéticas y contribuir al inicio de procesos inmunopatológicos que finalmente producen la enfermedad clínica.
La diabetes mellitus tipo 2 también representa una enfermedad compleja porque las variantes genéticas contribuyen a la susceptibilidad, mientras que factores como alimentación, actividad física y composición corporal modifican considerablemente el riesgo y la expresión clínica. La evidencia sobre enfermedades complejas muestra que los efectos individuales de muchas variantes son pequeños y que su combinación dentro de un determinado contexto ambiental puede producir una modificación sustancial de la probabilidad de enfermedad.
La obesidad constituye igualmente un fenotipo multifactorial. Las diferencias genéticas pueden modificar el apetito, la saciedad, el metabolismo energético, la distribución del tejido adiposo y otras características fisiológicas, pero estas predisposiciones interactúan con la disponibilidad de alimentos, el contenido energético de la dieta, la actividad física, el sueño, el estrés y otros factores ambientales. La complejidad de esta interacción impide reducir la obesidad a una explicación exclusivamente genética o exclusivamente ambiental.
Las enfermedades cardiovasculares complejas muestran un patrón semejante. La susceptibilidad genética puede involucrar múltiples variantes relacionadas con metabolismo lipídico, presión arterial, inflamación, coagulación y función vascular, mientras que tabaquismo, alimentación, actividad física, hipertensión, diabetes, contaminación atmosférica y otros factores modificables contribuyen al riesgo. La enfermedad cardiovascular constituye, por ello, un ejemplo de cómo la información genética puede proporcionar una parte del modelo causal sin sustituir la evaluación de los factores ambientales y clínicos.
La distinción entre enfermedades monogénicas y multifactoriales tampoco debe considerarse completamente rígida. Algunas enfermedades que parecen monogénicas desde el punto de vista de su causa principal pueden presentar modificación por variantes en otros genes. La investigación genética ha identificado fenómenos de herencia oligogénica, en los cuales variantes presentes en dos o más loci contribuyen conjuntamente al fenotipo. También se han descrito interacciones entre proteínas y vías moleculares que pueden modificar la expresión de una mutación primaria.
Esta continuidad puede observarse incluso dentro de una misma enfermedad. Una enfermedad puede presentar una forma monogénica poco frecuente causada por una variante de gran efecto y, simultáneamente, una forma común en la que intervienen cientos de variantes de pequeño efecto y factores ambientales. En consecuencia, el mismo fenotipo clínico general puede tener arquitecturas genéticas diferentes. Esta heterogeneidad etiológica constituye uno de los principales motivos por los que el diagnóstico molecular moderno requiere integrar información clínica, genética, familiar y ambiental.
El cáncer demuestra especialmente bien esta continuidad. Algunas personas presentan predisposición hereditaria debido a variantes germinales que aumentan considerablemente el riesgo de determinados tumores, mientras que la mayoría de los cánceres adquieren alteraciones somáticas durante la vida. Las células tumorales pueden acumular cambios genéticos y cromosómicos que favorecen proliferación, supervivencia, invasión y resistencia terapéutica. Por ello, el cáncer combina elementos de genética hereditaria, genética somática, ambiente, envejecimiento y evolución celular.
Las alteraciones cromosómicas también pueden aparecer como acontecimientos somáticos en células que posteriormente se convierten en tumorales. La aneuploidía es frecuente en tumores sólidos y puede alterar profundamente el equilibrio de dosis génica. Esto demuestra que la categoría cromosómica no se limita a síndromes congénitos y que los mecanismos cromosómicos también participan en enfermedades adquiridas durante la vida.
Los trastornos genéticos también pueden clasificarse de acuerdo con el tipo de material afectado, además de hacerlo según el número de genes implicados. Las variantes pueden afectar regiones codificantes, regiones reguladoras, secuencias intrónicas, estructuras cromosómicas o el número de copias de determinadas regiones. Las variantes de número de copias, las microdeleciones y las microduplicaciones han demostrado que cambios relativamente grandes pueden ser clínicamente relevantes incluso cuando no son visibles mediante técnicas citogenéticas convencionales.
La incorporación de tecnologías moleculares ha ampliado considerablemente la capacidad para reconocer estos trastornos. El análisis cromosómico convencional permite observar alteraciones grandes, mientras que técnicas de citogenética molecular y análisis genómico permiten detectar desequilibrios submicroscópicos que pueden pasar inadvertidos mediante la observación microscópica de los cromosomas. Las microarreglos genómicos, por ejemplo, permitieron identificar numerosas deleciones y duplicaciones pequeñas asociadas con síndromes previamente no reconocidos.
En las enfermedades monogénicas, la secuenciación permite buscar variantes que alteren la función de un gen determinado. Sin embargo, una persona puede presentar miles o incluso millones de variantes genéticas benignas o de significado incierto. Por ello, el diagnóstico no consiste simplemente en encontrar una diferencia respecto a una secuencia de referencia, sino en identificar aquellas variantes que poseen evidencia suficiente para explicar el fenotipo. La interpretación requiere considerar frecuencia poblacional, conservación evolutiva, efecto molecular, segregación familiar, evidencia funcional y correlación entre genotipo y fenotipo.
En las enfermedades multifactoriales, la estrategia es diferente porque el objetivo no suele ser identificar una única variante causal. Se estudian asociaciones estadísticas entre variantes y fenotipos en poblaciones grandes, y posteriormente se intenta determinar qué genes y vías biológicas participan. Los estudios de asociación de genoma completo han permitido descubrir numerosos loci relacionados con enfermedades complejas, pero la interpretación de estas asociaciones requiere replicación independiente, análisis funcional y evaluación cuidadosa de posibles sesgos.
La dificultad para identificar todos los factores genéticos de una enfermedad multifactorial dio origen al concepto de heredabilidad no explicada. Los primeros estudios de asociación identificaron numerosas variantes asociadas con enfermedades complejas, pero estas variantes explicaban solamente una fracción de la heredabilidad estimada mediante estudios familiares o de gemelos. Entre las posibles explicaciones se encuentran variantes raras, variantes estructurales, efectos pequeños distribuidos entre numerosos loci, interacciones entre genes, interacciones entre genes y ambiente, y limitaciones metodológicas o poblacionales de los estudios disponibles.
La diversidad genética entre poblaciones también influye sobre la investigación de enfermedades multifactoriales. Las frecuencias de las variantes y los patrones de desequilibrio de ligamiento pueden diferir entre poblaciones, lo que modifica la capacidad para localizar señales asociadas y determinar qué variantes son funcionalmente relevantes. La inclusión de poblaciones con ancestrías diversas puede mejorar el mapeo fino de loci y favorecer una comprensión más completa de la arquitectura genética de enfermedades complejas.
La clasificación en tres categorías permite también comprender diferentes modalidades de riesgo. En una enfermedad cromosómica, el riesgo puede estar relacionado con la posibilidad de producir gametos con alteraciones cromosómicas o con fenómenos como mosaicismo y reorganizaciones estructurales. En una enfermedad monogénica, el riesgo familiar puede estimarse utilizando el patrón de herencia y el genotipo de los familiares. En una enfermedad multifactorial, el riesgo generalmente se expresa como una probabilidad influida por numerosos factores genéticos y ambientales y no puede derivarse de un patrón mendeliano simple.
Esta diferencia tiene consecuencias para el asesoramiento genético. En las enfermedades monogénicas con un patrón de herencia claramente establecido, la identificación de una variante causal puede permitir calcular riesgos reproductivos relativamente precisos para determinados familiares. En las enfermedades multifactoriales, en cambio, la estimación del riesgo requiere integrar antecedentes familiares, factores clínicos, exposiciones ambientales y, cuando corresponda, múltiples variantes genéticas. La incertidumbre suele ser mayor porque la contribución individual de cada variante es limitada y porque los factores ambientales pueden modificar considerablemente el riesgo.
Las tres categorías también difieren en la relación entre causa genética y tratamiento. En determinadas enfermedades monogénicas, conocer la alteración molecular puede revelar directamente una vía metabólica susceptible de intervención. La genética humana ha sido utilizada incluso para identificar y validar posibles dianas terapéuticas, debido a que una enfermedad monogénica puede proporcionar información funcional sobre lo que ocurre cuando se reduce, aumenta o altera la actividad de un producto génico.
En los trastornos cromosómicos, el tratamiento suele dirigirse principalmente a las consecuencias fisiológicas y clínicas del desequilibrio genómico, aunque la investigación molecular busca comprender qué genes específicos contribuyen a cada manifestación. La complejidad deriva de que una alteración puede afectar simultáneamente numerosos genes, haciendo difícil corregir la causa completa mediante una única intervención.
En los trastornos multifactoriales, la intervención suele dirigirse a modificar factores de riesgo, bloquear vías fisiopatológicas o tratar las consecuencias de la enfermedad. La información genética puede contribuir a estratificar riesgo o identificar mecanismos biológicos, pero rara vez existe una única variante cuya corrección elimine toda la enfermedad. La naturaleza poligénica y ambiental de estos trastornos hace que la prevención y el tratamiento deban considerar simultáneamente múltiples determinantes.
La epigenética añade una dimensión adicional a esta clasificación. La actividad de los genes puede modificarse mediante mecanismos regulatorios que no implican necesariamente cambios en la secuencia de bases del ácido desoxirribonucleico. Estos mecanismos pueden responder a señales ambientales, estados celulares y procesos del desarrollo, estableciendo una conexión funcional entre genoma y ambiente. En consecuencia, el estudio de la enfermedad genética moderna no puede limitarse siempre a identificar cambios en la secuencia del ácido desoxirribonucleico.
Por consiguiente, la división en trastornos cromosómicos, monogénicos y multifactoriales representa una herramienta conceptual para comprender diferentes arquitecturas etiológicas. Los trastornos cromosómicos se caracterizan principalmente por alteraciones de la cantidad o estructura de los cromosomas; los monogénicos, por alteraciones patogénicas principales en un único gen; y los multifactoriales, por la contribución combinada de múltiples variantes y factores ambientales.
No obstante, la medicina genética contemporánea demuestra que estas categorías forman parte de un continuo. Una alteración cromosómica puede afectar muchos genes; una enfermedad monogénica puede ser modificada por otros genes y por el ambiente; una enfermedad multifactorial puede contener variantes de efecto relativamente grande; y determinados trastornos pueden presentar mecanismos oligogénicos, mitocondriales, epigenéticos o somáticos que no encajan perfectamente en la clasificación tradicional.
La idea fundamental es, por tanto, que el término enfermedad genética no implica necesariamente que una enfermedad sea exclusivamente hereditaria ni que su aparición esté predeterminada. Una enfermedad puede tener un componente genético dominante, como sucede en numerosos trastornos monogénicos; puede depender de un desequilibrio cromosómico; o puede surgir de la interacción de numerosas variantes genéticas con exposiciones ambientales. La magnitud relativa de estos componentes determina la arquitectura etiológica de cada enfermedad.
Así, el modelo más preciso para comprender las categorías de enfermedades genéticas no consiste en imaginar tres grupos completamente separados, sino un espectro que se extiende desde enfermedades cuyo fenotipo depende predominantemente de una alteración genética de gran efecto hasta enfermedades en las que cada variante genética individual aporta una pequeña fracción de la susceptibilidad y el ambiente desempeña una función importante. Entre ambos extremos existe una gran diversidad de mecanismos intermedios. Esta perspectiva explica por qué los principios genéticos pueden intervenir en prácticamente todas las especialidades médicas y por qué la comprensión de una enfermedad requiere, cada vez con mayor frecuencia, integrar información molecular, clínica, familiar, ambiental y poblacional.
FUENTE Y BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA:
