El DNA constituye una de las macromoléculas biológicas fundamentales para la organización, conservación, transmisión y expresión de la información genética. Desde el punto de vista químico, es un polímero formado por unidades repetitivas denominadas nucleótidos. Cada nucleótido de DNA contiene una molécula de 2-desoxirribosa, una base nitrogenada y uno o más grupos fosfato en sus formas precursoras, mientras que en la cadena polimérica madura los nucleótidos quedan conectados mediante enlaces fosfodiéster. Esta composición proporciona una combinación particularmente importante entre estabilidad química, capacidad de almacenamiento de información y posibilidad de copia molecular. La presencia de desoxirribosa, en lugar de ribosa, elimina el grupo hidroxilo situado en la posición 2′ que caracteriza al RNA y contribuye a que el DNA sea considerablemente más resistente a la hidrólisis espontánea de su esqueleto. El enlace fosfodiéster que conecta nucleótidos sucesivos une el grupo hidroxilo 3′ de una desoxirribosa con el grupo fosfato asociado al carbono 5′ de la siguiente desoxirribosa, generando una cadena con una orientación química definida de 5′ a 3′. Esta polaridad es fundamental para todos los procesos posteriores de replicación, reparación y expresión de la información genética.
La unidad química básica debe distinguirse entre nucleósido y nucleótido. Un nucleósido está constituido exclusivamente por la desoxirribosa y la base nitrogenada, mientras que la incorporación de uno o más grupos fosfato genera un nucleótido. En el DNA celular, estos componentes se organizan formando un esqueleto externo repetitivo de desoxirribosa y fosfato, mientras que las bases nitrogenadas quedan orientadas hacia el interior de la doble hélice. La desoxirribosa posee cinco átomos de carbono, convencionalmente identificados como 1′, 2′, 3′, 4′ y 5′. La base nitrogenada se une al carbono 1′ mediante un enlace N-glucosídico, mientras que el fosfato se encuentra asociado al carbono 5′. El grupo hidroxilo del carbono 3′ participa en la formación del siguiente enlace fosfodiéster. Esta disposición genera una sucesión repetitiva de unidades azúcar-fosfato que constituye la columna vertebral covalente de cada cadena de DNA.
Las cuatro bases nitrogenadas del DNA se clasifican químicamente en dos familias. La adenina (A) y la guanina (G) son purinas y poseen una estructura formada por dos anillos fusionados, mientras que la citosina (C) y la timina (T) son pirimidinas y poseen un único anillo nitrogenado. Esta diferencia estructural tiene consecuencias fundamentales para la arquitectura de la doble hélice, porque el apareamiento de una purina con una pirimidina mantiene una geometría aproximadamente constante entre las dos cadenas. La especificidad del apareamiento no depende solamente del tamaño de las bases, sino también de la distribución precisa de átomos capaces de participar en interacciones de reconocimiento molecular. De esta manera, A se aparea preferentemente con T y G con C mediante los patrones de enlaces de hidrógeno característicos del apareamiento de Watson y Crick.
Los nucleótidos no están conectados aleatoriamente. Cada cadena de DNA posee una dirección definida porque los enlaces fosfodiéster establecen una continuidad química desde un extremo 5′ hasta un extremo 3′. Esta direccionalidad determina cómo las enzimas reconocen y procesan la molécula. La DNA polimerasa, por ejemplo, solamente incorpora nuevos nucleótidos al extremo 3′ de una cadena en crecimiento, por lo que la síntesis de DNA ocurre en dirección 5′→3′. En consecuencia, una cadena parental debe ser leída en dirección 3′→5′ para que la nueva cadena complementaria pueda sintetizarse en dirección 5′→3′. Esta propiedad química constituye uno de los fundamentos de la arquitectura de la replicación cromosómica.
En las células humanas, las cadenas de DNA no existen normalmente como moléculas lineales aisladas, sino organizadas en estructuras cromosómicas extremadamente extensas. El genoma nuclear humano contiene aproximadamente 3.055 millones de pares de bases en la referencia completa T2T-CHM13, distribuida entre los cromosomas nucleares. Algunos cromosomas individuales contienen cientos de millones de pares de bases, de modo que una sola molécula cromosómica puede alcanzar longitudes físicas extraordinarias cuando se encuentra extendida. El cromosoma 1, por ejemplo, contiene aproximadamente 249 millones de pares de bases en la referencia GRCh38. Esta enorme cantidad de DNA debe compactarse mediante asociaciones con proteínas y diferentes niveles de organización de la cromatina para poder localizarse dentro del núcleo celular sin perder la capacidad de ser replicada, reparada o transcrita.
La organización en doble hélice constituye una consecuencia directa de las propiedades químicas de las bases y del esqueleto azúcar-fosfato. En la forma B, que es la conformación predominante del DNA en condiciones fisiológicas, las dos cadenas son antiparalelas: una discurre de 5′ a 3′ y la otra de 3′ a 5′. Ambas cadenas se enrollan alrededor de un eje común formando una hélice dextrógira. La hélice tiene aproximadamente 2 nm de diámetro y presenta cerca de 10,5 pares de bases por vuelta, con una elevación aproximada de 3,4 nm por vuelta. Los esqueletos de azúcar-fosfato se encuentran hacia el exterior, mientras que las bases se apilan predominantemente en el interior. Esta arquitectura separa espacialmente las funciones estructurales y de reconocimiento: los enlaces covalentes del esqueleto proporcionan continuidad y estabilidad, mientras que las bases permiten almacenar y reconocer información mediante su secuencia y complementariedad.
La estructura de doble hélice fue propuesta en 1953 a partir de la integración de información química, geométrica y estructural obtenida mediante diferentes investigaciones experimentales. El modelo mostró que dos cadenas polinucleotídicas podían disponerse de manera complementaria alrededor de un eje común, con las bases enfrentadas hacia el interior. La importancia del modelo no residió únicamente en describir la forma tridimensional del DNA, sino en que permitió relacionar directamente la estructura molecular con una posible explicación para la transmisión de la información hereditaria. La complementariedad entre las bases implicaba que cada cadena podía proporcionar la información necesaria para reconstruir su compañera.
El apareamiento de bases constituye el mecanismo molecular que conecta la secuencia de nucleótidos con la capacidad de reconocimiento entre las dos cadenas. La adenina se aparea con la timina mediante dos enlaces de hidrógeno, mientras que la guanina se aparea con la citosina mediante tres. Estos enlaces contribuyen al reconocimiento específico de las bases complementarias, aunque la estabilidad global de la doble hélice no puede atribuirse exclusivamente a los enlaces de hidrógeno. El apilamiento entre las bases aromáticas adyacentes representa también una contribución energética importante para la estabilidad del duplex. Por esta razón, la estructura del DNA debe entenderse como el resultado de múltiples interacciones cooperativas, entre ellas los enlaces de hidrógeno entre bases, las interacciones de apilamiento y las interacciones electrostáticas e hidratación asociadas al esqueleto fosfato.
La complementariedad tiene una consecuencia informacional extraordinariamente importante. Si se conoce exactamente la secuencia de una cadena, puede inferirse la secuencia de la cadena complementaria. Por ejemplo, una región de una cadena que contenga la sucesión 5′-A-C-G-T-3′ tendrá como cadena complementaria 3′-T-G-C-A-5′. Si la segunda cadena se expresa convencionalmente también en dirección 5′→3′, su secuencia correspondiente será 5′-A-C-G-T-3′ en el sentido inverso. Esta propiedad permite representar una única región de DNA mediante cualquiera de sus dos cadenas, siempre que se conserve la orientación. La complementariedad no solamente proporciona una regla de reconocimiento molecular, sino que establece una redundancia estructural que resulta esencial para la conservación de la información genética.
La información genética reside específicamente en el orden lineal de las bases A, T, G y C. Las moléculas de DNA contienen el mismo conjunto básico de cuatro bases, pero las diferencias entre organismos, individuos, cromosomas, genes y regiones reguladoras dependen principalmente de cómo están ordenadas esas bases a lo largo de las cadenas. El principio puede compararse con un sistema de información escrito mediante un alfabeto de cuatro símbolos: la identidad individual de cada base tiene importancia, pero la información biológica emerge de la secuencia y del contexto en el que se encuentra. Las regiones codificantes utilizan determinadas secuencias de nucleótidos para especificar proteínas, mientras que otras regiones contienen señales reguladoras, elementos estructurales, secuencias repetitivas o genes cuyo producto funcional es RNA. Por ello, no toda secuencia de DNA debe interpretarse como una instrucción directa para producir una proteína.
Cuando una región del DNA contiene información para una proteína, la secuencia de nucleótidos no se convierte directamente en una secuencia de aminoácidos. Primero se produce un RNA mediante transcripción y posteriormente ese RNA puede ser traducido por los ribosomas. La relación entre nucleótidos y aminoácidos está determinada por el código genético, que interpreta grupos de tres nucleótidos denominados codones. Existen 64 combinaciones posibles de tres posiciones utilizando cuatro bases, de las cuales 61 especifican aminoácidos y tres funcionan principalmente como señales de terminación de la traducción. La secuencia del DNA, por tanto, determina la secuencia del RNA mensajero y esta última determina, mediante el código genético, el orden de los aminoácidos en la cadena polipeptídica. Esta relación constituye la base molecular que permite que la información contenida en el DNA sea utilizada para construir proteínas con secuencias específicas.
La relación entre secuencia de DNA y estructura proteica no significa que el DNA contenga físicamente una proteína en forma codificada. Lo que contiene es una secuencia de información que, mediante transcripción y traducción, determina el orden de los aminoácidos. La secuencia de aminoácidos constituye a su vez uno de los principales determinantes de la estructura tridimensional y de la función de las proteínas. Una modificación de determinados nucleótidos puede alterar un codón y, dependiendo de su posición y naturaleza, producir un cambio en un aminoácido, generar una señal de terminación prematura, modificar la regulación de la expresión o no producir ningún cambio en la secuencia proteica. De esta manera, la información genética se organiza jerárquicamente desde la secuencia de nucleótidos hasta el RNA, la secuencia polipeptídica y finalmente la estructura y función molecular.
La doble hélice también proporciona el fundamento estructural de la replicación del DNA. Antes de la división celular, el material genético debe duplicarse de manera que cada célula hija reciba una copia del genoma. Durante la replicación, las dos cadenas parentales del duplex se separan localmente y cada una actúa como molde para la síntesis de una nueva cadena complementaria. El resultado son dos moléculas de DNA de doble cadena que contienen, en términos generales, una cadena parental y una cadena recién sintetizada. Este mecanismo se denomina replicación semiconservativa y fue demostrado experimentalmente mediante el análisis de moléculas de DNA marcadas diferencialmente después de sucesivos ciclos de replicación.
La replicación semiconservativa es posible precisamente porque la información de una cadena puede reconstruir la información de la otra. Si una cadena contiene A, la maquinaria de replicación incorpora T en la nueva cadena; si contiene T, incorpora A; si contiene G, incorpora C; y si contiene C, incorpora G. La cadena parental actúa, por tanto, como molde molecular. La DNA polimerasa cataliza la formación de los nuevos enlaces fosfodiéster y utiliza desoxirribonucleótidos trifosfato como sustratos. Debido a que esta enzima solamente puede extender una cadena desde un extremo 3′, la replicación del duplex antiparalelo requiere mecanismos coordinados para copiar las dos cadenas con distinta modalidad de síntesis.
La arquitectura antiparalela explica la existencia de una cadena líder y una cadena retardada durante la replicación. Una de las nuevas cadenas puede sintetizarse de manera predominantemente continua en dirección 5′→3′ siguiendo el avance de la horquilla de replicación, mientras que la otra debe sintetizarse de manera discontinua mediante fragmentos de DNA que posteriormente son unidos. Estos fragmentos se denominan fragmentos de Okazaki. Por tanto, la complementariedad proporciona la información necesaria para copiar el DNA, mientras que la polaridad química de las cadenas determina la organización física de la maquinaria replicativa. La estructura del DNA no solamente contiene información, sino que impone las condiciones geométricas y químicas bajo las cuales esa información puede duplicarse.
La fidelidad de la replicación tampoco depende exclusivamente del apareamiento correcto de las bases. Las DNA polimerasas poseen mecanismos de selección y, en numerosas especies y sistemas celulares, actividades de corrección de pruebas que permiten retirar nucleótidos incorporados incorrectamente. Además, existen sistemas posteriores de reparación de errores de apareamiento. Esta combinación de selección durante la síntesis, corrección y reparación reduce de manera considerable la frecuencia con la que los errores de replicación se convierten en mutaciones permanentes. La alta fidelidad es indispensable porque incluso una tasa relativamente pequeña de errores, multiplicada por los miles de millones de nucleótidos presentes en un genoma y por las sucesivas divisiones celulares, podría producir una acumulación considerable de alteraciones.
La misma complementariedad que permite copiar el DNA proporciona una ventaja fundamental para su reparación. Cuando una de las cadenas presenta una lesión o un apareamiento incorrecto, la cadena complementaria puede conservar la información correcta. Muchos sistemas de reparación eliminan la base dañada o un segmento que contiene la lesión y utilizan la cadena no dañada como molde para volver a sintetizar la región correspondiente. Este principio está presente en mecanismos como la reparación por escisión de bases, la reparación por escisión de nucleótidos y la reparación de errores de apareamiento. En estos procesos, la información conservada en la cadena complementaria funciona como referencia molecular para reconstruir la secuencia que debería encontrarse en la cadena dañada.
La reparación por escisión de bases resulta particularmente ilustrativa. Cuando una base sufre determinadas modificaciones químicas, una DNA glicosilasa puede reconocerla y eliminarla, dejando un sitio abásico. Posteriormente, otras enzimas procesan el esqueleto de DNA, incorporan el nucleótido correcto utilizando la cadena complementaria como molde y sellan el enlace fosfodiéster restante. En otros tipos de daño, la reparación por escisión de nucleótidos elimina un segmento de la cadena que contiene una lesión estructuralmente más extensa, después de lo cual la región ausente se resintetiza y se liga. Estos mecanismos muestran que la doble hélice actúa simultáneamente como depósito de información y como sistema de referencia para conservar su propia integridad.
La complementariedad, sin embargo, no significa que las dos cadenas sean químicamente idénticas ni que posean necesariamente la misma información funcional cuando se consideran sus orientaciones. Son complementarias porque cada base de una cadena determina la base correspondiente de la otra, pero las cadenas tienen orientaciones opuestas y pueden desempeñar funciones diferentes como moldes en procesos de transcripción y replicación. Además, determinadas regiones del DNA pueden presentar estructuras secundarias distintas de la conformación B predominante, incluyendo estructuras no canónicas que se forman bajo determinadas condiciones de secuencia y contexto molecular. Por ello, la doble hélice de Watson y Crick constituye la configuración estructural canónica, pero la química del DNA permite una mayor diversidad conformacional.
Otro aspecto fundamental es que la estabilidad de la doble hélice no debe imaginarse como una estructura mantenida exclusivamente por enlaces de hidrógeno entre bases. Las bases se encuentran apiladas unas sobre otras dentro del eje de la hélice y establecen interacciones que contribuyen significativamente a la energía libre de estabilización del duplex. La composición de la secuencia influye, por tanto, en las propiedades físicas del DNA. Las regiones relativamente enriquecidas en G y C pueden presentar mayor estabilidad térmica que regiones equivalentes enriquecidas en A y T, aunque esta relación no debe reducirse simplemente a contar enlaces de hidrógeno. La termodinámica del duplex depende conjuntamente del apareamiento, del apilamiento, de la hidratación y del entorno iónico.
En el genoma humano existen dos grandes compartimentos de DNA genómico: el DNA nuclear y el DNA mitocondrial. El DNA nuclear se encuentra distribuido en los cromosomas del núcleo y contiene la inmensa mayoría de la información genética humana. El DNA mitocondrial constituye un genoma independiente localizado dentro de las mitocondrias. La molécula mitocondrial humana es circular y contiene 16.569 pares de bases y 37 genes, incluidos genes que codifican componentes proteicos de la fosforilación oxidativa, además de RNA ribosómicos y RNA de transferencia. Por ello, cuando se afirma que la información genética humana reside en la secuencia de A, T, G y C a través del genoma, es necesario considerar tanto el genoma nuclear como el mitocondrial.
La existencia de DNA mitocondrial también demuestra que la organización física del material genético puede ser diferente según el compartimento celular. Mientras los cromosomas nucleares humanos son moléculas lineales extremadamente largas asociadas a proteínas y organizadas en cromatina, el DNA mitocondrial forma moléculas circulares localizadas en estructuras denominadas nucleoides. A pesar de estas diferencias, ambos sistemas utilizan el mismo principio fundamental de almacenamiento mediante secuencias de nucleótidos. La información no depende de que el DNA sea lineal o circular, sino del orden específico de sus bases y de la capacidad de las células para copiar, expresar, mantener y reparar esas secuencias.
La relación entre estructura y función queda particularmente clara al considerar la fidelidad hereditaria. Para que una característica genética pueda transmitirse entre generaciones celulares o entre generaciones de organismos, la secuencia de DNA debe conservarse suficientemente estable. La estabilidad covalente del esqueleto fosfodiéster, la organización de la doble hélice, la complementariedad de las bases, la replicación semiconservativa, los mecanismos de corrección y los sistemas de reparación actúan conjuntamente para mantener la integridad del genoma. Ninguno de estos mecanismos sería suficiente por sí solo. La estabilidad química evita que la molécula se degrade rápidamente; la complementariedad permite detectar y reconstruir información; la replicación genera copias; y la reparación corrige diferentes clases de alteraciones. La extraordinaria capacidad del DNA para actuar como material hereditario surge, por tanto, de la integración de todas estas propiedades moleculares.
La estructura del DNA también explica por qué la información genética puede almacenarse durante periodos prolongados sin que sea necesario mantener constantemente la molécula en un estado funcionalmente activo. La información se encuentra codificada en una secuencia estable de nucleótidos, mientras que las proteínas y los RNA celulares pueden producirse cuando una determinada región necesita ser expresada. La secuencia permanece como archivo molecular y puede ser copiada cuando la célula se divide. En este sentido, el DNA combina dos propiedades que son difíciles de obtener simultáneamente en un sistema químico: una elevada estabilidad para conservar información y una capacidad de acceso suficientemente controlable para permitir su lectura y utilización. La estructura de doble cadena contribuye a ambas propiedades porque mantiene una molécula relativamente estable y, al mismo tiempo, permite separar temporalmente las cadenas durante replicación, transcripción y determinados procesos de reparación.
La descripción de 1953 debe entenderse además como un punto de partida histórico y no como el final de nuestro conocimiento sobre la estructura del DNA. El modelo de doble hélice proporcionó la arquitectura fundamental, pero décadas de investigación posteriores demostraron que el DNA posee propiedades dinámicas, diferentes estados conformacionales, interacciones con proteínas, estructuras no canónicas y mecanismos complejos de organización y reparación. La doble hélice sigue siendo el modelo estructural central para comprender el DNA, pero su comportamiento biológico depende de la interacción permanente entre la secuencia, la estructura tridimensional, las proteínas asociadas, las condiciones fisicoquímicas y el contexto cromosómico.
El DNA puede considerarse un sistema molecular de almacenamiento de información cuya arquitectura resuelve simultáneamente varios problemas biológicos fundamentales. El esqueleto de desoxirribosa y fosfato proporciona continuidad covalente y estabilidad; las cuatro bases proporcionan un alfabeto molecular; el apareamiento específico genera complementariedad; la doble hélice permite conservar dos copias complementarias de la información; la orientación antiparalela determina la direccionalidad de los procesos enzimáticos; la replicación semiconservativa permite producir copias; y la complementariedad proporciona un principio para la corrección de determinadas alteraciones. Cuando una secuencia contiene información codificante, el código genético permite convertir esa información en una secuencia específica de aminoácidos. Cuando se considera el genoma completo, la misma molécula contiene además regiones reguladoras, estructurales, repetitivas y genes que producen RNA. La extraordinaria función biológica del DNA deriva, por consiguiente, de una relación inseparable entre composición química, estructura tridimensional, secuencia y mecanismos celulares de procesamiento de la información.
FUENTE Y BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA:
Alberti, S. (1999). Evolution of the genetic code, protein synthesis and nucleic acid replication. Cellular and Molecular Life Sciences, 56, 85–93. https://doi.org/10.1007/s000180050009
Meselson, M., & Stahl, F. W. (1958). The replication of DNA in Escherichia coli. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 44(7), 671–682. https://doi.org/10.1073/pnas.44.7.671
Nurk, S., Koren, S., Rhie, A., Rautiainen, M., Bzikadze, A. V., Mikheenko, A., Vollger, M. R., Altemose, N., Uralsky, L., Gershman, A., Aganezov, S., Hoyt, S. J., Diekhans, M., Logsdon, G. A., Alonge, M., Antonarakis, S. E., Borchers, M., Bouffard, G. G., Brooks, S. Y., … Phillippy, A. M. (2022). The complete sequence of a human genome. Science, 376(6588), 44–53. https://doi.org/10.1126/science.abj6987
Saier, M. H., Jr. (2019). Understanding the genetic code. Journal of Bacteriology, 201(15), e00091-19. https://doi.org/10.1128/JB.00091-19
Watson, J. D., & Crick, F. H. C. (1953). Molecular structure of nucleic acids: A structure for deoxyribose nucleic acid. Nature, 171, 737–738. https://doi.org/10.1038/171737a0
Watson, J. D., & Crick, F. H. C. (1953). Genetical implications of the structure of deoxyribonucleic acid. Nature, 171, 964–967. https://doi.org/10.1038/171964b0
Yakovchuk, P., Protozanova, E., & Frank-Kamenetskii, M. D. (2006). Base-stacking and base-pairing contributions into thermal stability of the DNA double helix. Nucleic Acids Research, 34(2), 564–574. https://doi.org/10.1093/nar/gkj454
