Un gen puede definirse, en términos funcionales, como una región del genoma cuya información produce un producto biológicamente activo, y ese producto no tiene que ser necesariamente una proteína. En los genes codificantes de proteínas, la información contenida en el DNA se transcribe a RNA mensajero y posteriormente se traduce a una secuencia de aminoácidos. En los genes cuyo producto funcional es un RNA, en cambio, la transcripción constituye el punto final funcional principal: el RNA producido puede actuar directamente como molécula estructural, catalítica, reguladora o participante en procesos de procesamiento y control de la expresión génica. Esta distinción es esencial porque durante buena parte de la historia de la biología molecular el concepto operativo de gen estuvo fuertemente asociado con la producción de proteínas, mientras que la investigación genómica posterior demostró que una fracción considerable de la información funcional del genoma se encuentra en regiones cuyos productos primarios son RNAs. La anotación contemporánea de GENCODE distingue explícitamente genes codificantes de proteínas, genes de RNA no codificante, pseudogenes y numerosas categorías adicionales, lo que muestra que actualmente la clasificación de un gen depende de la naturaleza y de la evidencia funcional de su producto, y no simplemente de la presencia de una secuencia transcrita.
El número aproximado de genes codificantes de proteínas situado entre 20.000 y 25.000 fue durante años una descripción razonable del repertorio génico humano. Las primeras estimaciones posteriores a la secuenciación del genoma humano fueron considerablemente más elevadas, pero la incorporación progresiva de evidencia experimental, comparación evolutiva, análisis de transcritos y mejores métodos computacionales produjo una reducción sustancial del número de genes considerados inequívocamente codificantes de proteínas. Por ejemplo, una anotación de Ensembl basada en GENCODE 19 contabilizaba 20.805 genes codificantes en la asamblea GRCh37, mientras que GENCODE 25 registraba 19.950 genes codificantes. Las diferencias entre estas cifras no representan necesariamente la pérdida o aparición física de miles de genes nuevos en el genoma; reflejan, en gran medida, modificaciones en los criterios utilizados para determinar qué loci poseen evidencia suficiente para ser considerados genes codificantes de proteínas, además de correcciones en las anotaciones y en las estructuras génicas.
La situación actual es todavía más precisa. La versión 50 de GENCODE, publicada en 2026, identifica 19.442 genes clasificados como codificantes de proteínas en los cromosomas principales. En una presentación de Ensembl basada en esa misma anotación, el número aparece como 19.878 cuando se emplean determinados criterios de inclusión y exclusión para genes de lectura continua. Esta diferencia ilustra por qué no existe un único número universal de genes humanos: el resultado depende de la asamblea genómica utilizada, de la versión de la anotación, de si se incluyen determinados loci especiales, de cómo se tratan los genes de lectura continua y de los criterios empleados para distinguir genes independientes de transcritos o segmentos relacionados.
La segunda parte de la afirmación es todavía más importante conceptualmente. El hecho de que un gen no codifique una proteína no significa que carezca de función. Los genes de RNA no codificante producen moléculas de RNA que pueden participar directamente en procesos celulares. Entre ellas se encuentran los RNA ribosómicos, que constituyen componentes esenciales de los ribosomas; los RNA de transferencia, que intervienen en la incorporación de aminoácidos durante la traducción; los microRNA, que regulan la expresión de otros genes; los pequeños RNA nucleares, que participan en el procesamiento del RNA; los pequeños RNA nucleolares, que intervienen en modificaciones y maduración de otros RNA; y los RNA largos no codificantes, que pueden participar en regulación transcripcional, organización de la cromatina, procesamiento del RNA y otros procesos celulares. La expansión de estas categorías modificó profundamente la concepción clásica según la cual la función genética debía expresarse necesariamente mediante una proteína.
Los RNA largos no codificantes son particularmente importantes para comprender por qué el número de genes humanos no puede deducirse contando únicamente las regiones codificantes. Estas moléculas constituyen una clase extraordinariamente diversa y, en comparación con los genes codificantes de proteínas, su anotación continúa siendo más compleja. La identificación de un RNA largo no codificante requiere demostrar evidencia de transcripción y, al mismo tiempo, disponer de argumentos que indiquen que el locus no debe clasificarse como codificante de proteínas. Además, la existencia de un transcrito no demuestra automáticamente que este transcrito tenga una función biológica específica. Algunas transcripciones pueden representar productos funcionales, mientras que otras pueden ser poco conservadas, específicas de determinados tejidos, transitorias o consecuencia de una actividad transcripcional que todavía no se ha demostrado que tenga una función independiente. Por esta razón, el número de genes de RNA no codificante depende especialmente de la profundidad y calidad de la anotación.
Esto permite comprender por qué las cifras de 20.000 a 25.000 genes de RNA no codificante deben interpretarse como una estimación histórica y no como un valor definitivo. Las anotaciones modernas contienen muchas más entidades clasificadas como no codificantes. GENCODE 50 registra 35.885 genes de RNA largo no codificante y 7.608 genes de RNA pequeño, además de otras categorías no codificantes. En conjunto, Ensembl registra 42.155 genes no codificantes en GRCh38.p14, aunque esta cifra incluye categorías que no son equivalentes entre sí y no debe interpretarse como 42.155 genes funcionales perfectamente establecidos mediante el mismo nivel de evidencia. También se contabilizan 15.205 pseudogenes, que constituyen una categoría diferente y que, por definición de la anotación, se relacionan evolutivamente con genes codificantes pero presentan alteraciones que impiden o cuestionan su capacidad para producir la proteína ancestral.
La existencia de pseudogenes es importante porque demuestra otra dificultad conceptual: el número de genes depende de qué se considere exactamente un gen. Un pseudogén puede conservar una considerable similitud de secuencia con un gen codificante, pero presentar mutaciones que interrumpen el marco de lectura, codones de terminación prematuros, inserciones, deleciones o pérdida de otras características necesarias para producir una proteína funcional. Algunos pseudogenes también pueden transcribirse y, en determinadas circunstancias, ejercer funciones reguladoras. Por ello, contabilizar todos los loci derivados de genes ancestrales como si fueran equivalentes a genes codificantes funcionales produciría una cifra conceptualmente distinta de la obtenida cuando se cuentan exclusivamente genes con evidencia suficiente de producción de proteínas funcionales. GENCODE mantiene estas categorías separadas precisamente para evitar que diferentes tipos de loci sean interpretados como entidades biológicas equivalentes.
Por esa razón, decir que el genoma humano contiene entre 20.000 y 50.000 genes puede ser útil como aproximación histórica o pedagógica, pero no constituye actualmente una cifra única y precisa del contenido génico humano. La cantidad depende de la definición operacional de gen y de la anotación utilizada. Una anotación contemporánea puede registrar cerca de 20.000 genes codificantes y decenas de miles de genes no codificantes, además de pseudogenes y otras categorías. Si se incluyen todas estas clases, el número de loci anotados supera ampliamente las 50.000 unidades. GENCODE 50 registra 78.733 genes en los cromosomas principales, pero esta cifra incluye 14.702 pseudogenes y numerosas categorías adicionales; por ello no equivale simplemente al número de genes que producen proteínas o RNA funcional demostrado. La cifra de 78.733 tampoco debe interpretarse como una constante biológica, porque las futuras versiones de la anotación pueden modificarla.
La razón de esta variabilidad es que la anotación de un genoma es un proceso científico dinámico. La secuencia de DNA proporciona la materia prima, pero identificar genes requiere interpretar esa secuencia mediante información adicional. La anotación integra evidencia procedente de transcritos, secuenciación de RNA, homología con genes previamente caracterizados, conservación evolutiva, evidencia experimental de traducción, predicción computacional de regiones codificantes y otros tipos de información. Por tanto, cuando una nueva tecnología permite detectar un transcrito que antes era invisible, puede aparecer una nueva entidad anotada. Del mismo modo, cuando una investigación demuestra que una región previamente considerada codificante carece de evidencia suficiente para producir una proteína, esa clasificación puede modificarse. GENCODE explica explícitamente que la evidencia para clasificar un gen como codificante puede proceder de ensayos experimentales, función fisiológica demostrada, homología con genes codificantes conocidos o conservación evolutiva.
El desarrollo tecnológico tiene, por tanto, una relación directa con la cantidad de genes que podemos reconocer. Las tecnologías iniciales de secuenciación tenían dificultades particulares para determinar con exactitud regiones largas constituidas por secuencias repetitivas casi idénticas. Estas dificultades no eran simplemente problemas de cobertura; impedían establecer correctamente el orden, número de copias y continuidad de determinados segmentos. Las regiones heterocromáticas, los centrómeros, las duplicaciones segmentarias y las regiones teloméricas y subteloméricas contienen precisamente algunas de las secuencias más difíciles de ensamblar. Como consecuencia, las primeras referencias del genoma humano contenían regiones ausentes, representadas de forma incorrecta o fragmentadas. El problema persistió durante aproximadamente dos décadas y afectó cerca de 8% del genoma humano.
La secuenciación mediante lecturas largas modificó sustancialmente esta situación. Las tecnologías de lectura ultralarga permiten atravesar regiones repetitivas que anteriormente impedían construir una secuencia continua, mientras que las lecturas HiFi proporcionan una combinación particularmente útil de longitud y exactitud. La utilización complementaria de ambas estrategias permitió al consorcio Telomere-to-Telomere construir T2T-CHM13, una asamblea que prácticamente elimina los huecos presentes en las regiones autosómicas y en el cromosoma X. La nueva asamblea contiene 3.054.815.472 pares de bases de DNA nuclear y una secuencia mitocondrial de 16.569 pares de bases.
El dato de los aproximadamente 200 millones de pares de bases adicionales es especialmente relevante. El trabajo del consorcio Telomere-to-Telomere incorporó casi 200 millones de pares de bases de secuencia que no estaban adecuadamente representados en la referencia anterior y que incluían regiones centroméricas, duplicaciones segmentarias y los brazos cortos de los cinco cromosomas acrocéntricos. Esto no significa que esos 200 millones de pares de bases hubieran surgido recientemente en la especie humana. El DNA ya existía en los cromosomas humanos; lo que cambió fue nuestra capacidad para secuenciarlo, ensamblarlo y representarlo correctamente en una referencia genómica.
La consecuencia inmediata fue el descubrimiento de numerosas entidades génicas que no estaban presentes en las anotaciones anteriores. El análisis inicial de T2T-CHM13 identificó 1.956 predicciones génicas dentro de las regiones que no estaban representadas en la referencia anterior, de las cuales 99 fueron predichas como codificantes de proteínas. Es importante conservar exactamente esta distinción: no se descubrieron 1.956 genes humanos funcionalmente demostrados de igual manera, sino 1.956 predicciones génicas en las nuevas regiones, y solamente 99 de ellas fueron clasificadas como probablemente codificantes de proteínas. Por tanto, la expresión «miles de nuevos genes» necesita ser interpretada como una descripción de predicciones de genes y no como la identificación experimental definitiva de miles de nuevos genes funcionales.
El análisis posterior de la anotación de T2T-CHM13 demuestra todavía mejor la complejidad del fenómeno. Una anotación inicial de la nueva referencia alcanzó 63.494 genes y 233.615 transcritos, de los cuales 19.969 genes fueron predichos como codificantes de proteínas. Además, se identificaron 3.604 genes exclusivos de CHM13 respecto de GRCh38; muchos correspondían a posibles paralogos situados en regiones pericentroméricas y en los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos. Dentro de los genes exclusivos de CHM13, 140 fueron predichos como codificantes de proteínas basándose en la existencia de paralogos codificantes de proteínas en GENCODE. Estos resultados muestran que el número de genes no depende únicamente de cuánto DNA se secuencia, sino también de cómo se interpreta la nueva secuencia y de la evidencia disponible para clasificar cada locus.
Existe además una diferencia importante entre «secuencia nueva» y «gen nuevo». Una región de DNA recién incorporada a una referencia genómica no constituye automáticamente un gen. Para que una región sea considerada un gen se necesita evidencia de que posee características compatibles con una unidad génica. En el caso de los genes codificantes, esto puede incluir un marco de lectura adecuado y evidencia de producción de un producto proteico. En el caso de los genes de RNA, puede incluir evidencia de transcripción y características compatibles con un RNA funcional. Esta diferencia explica por qué la incorporación de millones de pares de bases nuevas puede modificar el número de genes de manera mucho menor que el número de nucleótidos incorporados.
También es necesario corregir un detalle terminológico del texto original. La referencia a «las regiones subteloméricas y teloméricas, que representan el 8% del genoma humano» puede inducir a una interpretación incorrecta. El 8% se refiere aproximadamente a la fracción del genoma que permanecía sin resolver en las referencias anteriores y que incluía numerosas regiones heterocromáticas y repetitivas, entre ellas los centrómeros y los brazos cortos de los cinco cromosomas acrocéntricos. No significa que los telómeros y las regiones subteloméricas por sí solos constituyan 8% del genoma. La secuencia que faltaba estaba distribuida entre múltiples clases de regiones difíciles de ensamblar.
Los centrómeros son especialmente difíciles de ensamblar porque contienen grandes arrays de DNA satélite altamente repetitivo. Las duplicaciones segmentarias presentan otro problema: contienen secuencias muy similares situadas en diferentes posiciones del genoma, de modo que una lectura corta puede ser incapaz de determinar de cuál de las copias procede. Los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos presentan además grandes regiones de DNA ribosómico repetitivo. En conjunto, estas características provocan que las tecnologías tradicionales de secuenciación y ensamblaje tengan dificultades para establecer una única representación correcta. Las tecnologías de lectura larga reducen esta ambigüedad al proporcionar fragmentos de DNA suficientemente extensos para atravesar regiones repetitivas y conectar secuencias únicas situadas a ambos lados.
La importancia de completar estas regiones no se limita a aumentar el inventario de genes. La secuencia faltante también contiene elementos estructurales y reguladores importantes. Los centrómeros desempeñan funciones fundamentales durante la segregación cromosómica, mientras que las duplicaciones segmentarias contribuyen a la variación estructural y constituyen regiones en las que pueden producirse fenómenos de recombinación no alélica. La ausencia de estas secuencias dificultaba, por tanto, estudiar correctamente determinados mecanismos de variación genética, evolución cromosómica y enfermedad. La referencia T2T-CHM13 permitió mejorar la identificación de variantes estructurales y proporcionó una representación más completa de regiones que antes eran difíciles de analizar.
La informática también es indispensable para entender la variabilidad del número de genes. Un genoma secuenciado no contiene etiquetas que indiquen automáticamente dónde comienza y termina cada gen, qué transcrito corresponde a cada locus o cuál de las posibles regiones abiertas de lectura representa una proteína funcional. Estas características deben inferirse y validarse mediante algoritmos de anotación que integran múltiples fuentes de evidencia. Por ello, una mejora computacional puede modificar la anotación incluso sin obtener una sola base adicional de DNA. El desarrollo de algoritmos capaces de identificar transcritos, comparar regiones homólogas, detectar duplicaciones y evaluar conservación evolutiva puede convertir una secuencia previamente considerada incierta en una entidad génica anotada, o puede eliminar una predicción que posteriormente se considera insuficientemente respaldada.
La medicina genómica constituye otra razón por la que la precisión de la anotación tiene consecuencias prácticas. Las variantes genéticas solamente pueden interpretarse correctamente si se conoce con suficiente precisión la arquitectura de la región en la que se encuentran. Una variante situada en una región previamente ausente de la referencia puede ser imposible de detectar mediante determinados análisis. Del mismo modo, una duplicación mal representada puede provocar que las variantes se asignen a la copia equivocada. El análisis comparativo realizado con miles de conjuntos de datos mostró que T2T-CHM13 puede reducir llamadas de variantes falsas positivas y falsas negativas al incorporar secuencias ausentes y corregir duplicaciones incorrectas de GRCh38. Esto demuestra que completar el genoma no es solamente una cuestión de catalogación, sino también de precisión en la interpretación de la variación genética humana.
La idea central del texto puede formularse de manera más rigurosa de la siguiente manera: el genoma humano contiene aproximadamente 20.000 genes codificantes de proteínas, pero el repertorio génico no se limita a ellos. Existen decenas de miles de loci anotados como RNA no codificantes, además de pseudogenes y otras categorías génicas. El número total depende de la definición de gen, de la versión de la anotación, de la referencia genómica y del nivel de evidencia requerido para considerar funcional un locus. Las versiones actuales de GENCODE muestran que el inventario anotado es considerablemente mayor que las antiguas estimaciones de 20.000 a 50.000, pero eso no significa que todos los loci anotados sean equivalentes en cuanto a evidencia experimental, función biológica o capacidad de producir un producto funcional.
Cuando se estudia el genoma humano es más exacto hablar de un número de genes «anotados bajo determinados criterios» que de un número absoluto e inmutable de genes. La secuencia genómica es relativamente estable, pero nuestra representación científica de ella continúa cambiando. Cada nueva generación de tecnologías de secuenciación puede revelar regiones antes inaccesibles; cada mejora en los métodos de ensamblaje puede resolver duplicaciones y repeticiones; cada avance en transcriptómica puede descubrir nuevos RNA; cada experimento funcional puede confirmar o descartar una función; y cada modificación de los criterios de anotación puede cambiar la clasificación de determinados loci. Por ello, la cifra del número de genes humanos debe entenderse como una propiedad de la combinación entre el genoma disponible, la evidencia experimental y los criterios de anotación empleados en un momento determinado.
El concepto moderno de gen se ha desplazado desde una visión centrada exclusivamente en proteínas hacia una concepción basada en unidades genómicas capaces de producir productos funcionales diversos. El genoma humano no es simplemente un catálogo de instrucciones para fabricar proteínas; contiene genes que producen proteínas, genes que producen diferentes clases de RNA funcionales y numerosas regiones cuya función depende de mecanismos de regulación, estructura cromosómica y organización tridimensional del DNA. La finalización de T2T-CHM13 demostró además que una parte considerable de esa complejidad permanecía literalmente fuera de la referencia genómica utilizada durante décadas. La incorporación de casi 200 millones de pares de bases y la identificación de miles de predicciones génicas en esas regiones confirmaron que la imagen del genoma humano continúa perfeccionándose y que el número de genes es, por tanto, una magnitud dependiente de la calidad de la secuencia, de la tecnología disponible y de la capacidad científica para interpretar la información contenida en ella.
FUENTE Y BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA:
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