La alteración cromosómica debe distinguirse conceptualmente de una mutación puntual o de una pequeña variante de secuencia. En los trastornos cromosómicos, el problema primario consiste en una modificación de la cantidad, estructura o distribución de material cromosómico, de manera que cambia la dosis de uno o numerosos genes al mismo tiempo. Esto puede ocurrir porque existe un cromosoma completo adicional o ausente, porque una región cromosómica ha sido duplicada o eliminada, o porque se ha producido otro tipo de reordenamiento estructural. El resultado biológico no depende necesariamente de que la secuencia de los genes afectados sea anormal: un gen puede conservar una secuencia molecular normal y, sin embargo, su actividad fisiológica puede resultar alterada si existe una copia adicional o si se ha perdido una de las copias normalmente presentes. Este principio de desequilibrio de dosis génica constituye la base molecular de una proporción importante de las enfermedades cromosómicas y de los trastornos genómicos producidos por variaciones del número de copias.
La dosis génica describe, en términos generales, la cantidad de copias funcionales de un gen disponible en una célula y, por extensión, la cantidad de producto génico que puede producirse bajo determinadas condiciones. En un individuo diploide típico existen dos copias de la mayoría de los genes autosómicos, una procedente de cada progenitor. Cuando aparece una tercera copia de una región cromosómica, la cantidad relativa de material genético pasa de dos copias a tres. Esto modifica el equilibrio cuantitativo de productos génicos y puede alterar redes completas de regulación molecular. La consecuencia tampoco debe entenderse como una simple multiplicación uniforme de todas las funciones celulares por un factor de 1.5, porque la expresión de los genes depende del tejido, del momento del desarrollo, de mecanismos reguladores y de las interacciones entre productos génicos. Los estudios realizados en trisomía 21 han demostrado que numerosos genes del cromosoma adicional presentan aumento de expresión, aunque el grado de incremento varía entre genes y tejidos.
El síndrome de Down constituye el ejemplo clásico de esta situación. En su forma más frecuente existe una copia adicional completa del cromosoma 21, de modo que las células contienen tres copias de este cromosoma en lugar de las dos habituales. El cromosoma adicional no necesita contener genes estructuralmente mutados para producir enfermedad. Lo que se modifica es el contexto cuantitativo en el que funcionan numerosos genes. El aumento de dosis de genes del cromosoma 21 produce alteraciones moleculares que repercuten posteriormente sobre vías de señalización, regulación de la expresión génica, desarrollo neuronal, hematopoyesis, función cardiovascular y otros procesos fisiológicos.
La explicación molecular del síndrome de Down es, por tanto, más compleja que la identificación de un único gen responsable. El cromosoma 21 contiene cientos de genes y regiones génicas, y diferentes investigaciones han demostrado que múltiples genes contribuyen a diferentes componentes del fenotipo. Entre los genes estudiados se encuentran DYRK1A, APP, SOD1 y otros. El aumento de dosis de APP, por ejemplo, se ha relacionado experimentalmente con la mayor susceptibilidad a enfermedad de Alzheimer de aparición temprana observada en personas con trisomía 21. La investigación experimental también ha demostrado que modificar experimentalmente la dosis de genes individuales puede atenuar determinados rasgos, pero no necesariamente elimina todas las consecuencias de la trisomía, lo que evidencia que el fenotipo global resulta de la interacción de múltiples efectos génicos.
Este hecho permite comprender por qué una enfermedad cromosómica puede producir manifestaciones clínicas que afectan simultáneamente a numerosos órganos. Cuando la alteración comprende un cromosoma completo, la modificación de dosis involucra muchos genes que participan en procesos fisiológicos diferentes. Una misma alteración genómica puede repercutir sobre el desarrollo del sistema nervioso, el corazón, el sistema inmunitario, la hematopoyesis y otros tejidos. El síndrome de Down constituye una demostración particularmente clara de este fenómeno, puesto que la trisomía 21 se acompaña de un espectro de características clínicas que abarcan múltiples sistemas corporales.
La situación cambia cuantitativamente cuando la alteración afecta solamente a una región cromosómica. En este caso se habla de una variación del número de copias, que comprende pérdidas o ganancias de segmentos de ácido desoxirribonucleico. Las deleciones reducen la dosis de los genes localizados en el segmento afectado, mientras que las duplicaciones la incrementan. Estas alteraciones pueden abarcar desde regiones submicroscópicas hasta segmentos de varios megabases y pueden afectar un solo gen, varios genes contiguos o también elementos reguladores no codificantes. Por esta razón, las consecuencias clínicas dependen tanto del tamaño de la alteración como de su localización, del contenido génico y regulador y de la sensibilidad de los genes implicados a los cambios de dosis.
El concepto de variación del número de copias es especialmente importante porque demuestra que la enfermedad genética no siempre procede de una alteración localizada dentro de la secuencia codificante de un gen. Una deleción puede eliminar simultáneamente varios genes, mientras que una duplicación puede generar copias adicionales de genes que normalmente se encuentran en una dosis determinada. También pueden alterarse regiones reguladoras capaces de modificar la expresión de genes que permanecen estructuralmente intactos. Por ello, el análisis de la variación genómica requiere considerar tanto la secuencia de los genes como la arquitectura física del cromosoma en el que están localizados.
El síndrome de deleción 22q11.2 es un ejemplo fundamental de este mecanismo. Se caracteriza habitualmente por una deleción en el brazo largo del cromosoma 22, en la región 22q11.2. La deleción típica comprende aproximadamente 3 Mb y afecta numerosas unidades génicas. Las investigaciones moleculares han demostrado que la región presenta una arquitectura particularmente compleja, con segmentos de repetición de baja copia denominados LCR22, que poseen una elevada similitud de secuencia. Esta arquitectura favorece errores de recombinación durante la meiosis y constituye uno de los principales fundamentos moleculares de las deleciones recurrentes observadas en esta región.
La expresión clínica del síndrome de deleción 22q11.2 ilustra de manera especialmente clara el efecto de la pérdida simultánea de material genético. Se han descrito cardiopatías congénitas, especialmente anomalías conotruncales, hipoplasia tímica, alteraciones de la inmunidad celular, anomalías del paladar, insuficiencia velofaríngea, alteraciones de las vías respiratorias, rasgos faciales característicos, alteraciones de las glándulas paratiroides y tiroides, retraso del desarrollo del lenguaje y del desarrollo general, además de manifestaciones neurocognitivas y psiquiátricas. La amplitud del fenotipo refleja la participación de múltiples genes y procesos biológicos dentro de la región eliminada.
Uno de los genes cuya contribución ha sido estudiada con especial intensidad en esta región es TBX1. La pérdida de una copia de TBX1 se ha relacionado con alteraciones del desarrollo de estructuras derivadas de los arcos faríngeos y constituye un componente importante de la explicación molecular de determinadas manifestaciones cardiovasculares y craneofaciales. Sin embargo, la existencia de múltiples genes dentro de la región delecionada y la variabilidad clínica entre individuos muestran que el fenotipo completo no puede atribuirse exclusivamente a un único gen. La deleción modifica simultáneamente la dosis de numerosos genes y crea un contexto genómico en el que sus efectos pueden interactuar entre sí y con otros factores genéticos.
La variabilidad fenotípica del síndrome de deleción 22q11.2 proporciona una demostración adicional de que la dosis génica no funciona de manera aislada. Dos personas pueden presentar deleciones de tamaño semejante y compartir el diagnóstico, pero mostrar combinaciones diferentes de anomalías cardiovasculares, inmunológicas, endocrinas, neurocognitivas o psiquiátricas. Las investigaciones han documentado esta heterogeneidad fenotípica y han señalado que pueden intervenir la extensión exacta de la deleción, la dosis de genes concretos, variantes presentes en otras regiones del genoma, mecanismos epigenéticos y otros modificadores biológicos.
La razón por la que determinadas deleciones y duplicaciones aparecen repetidamente en individuos diferentes se encuentra, en buena medida, en la arquitectura del genoma humano. Algunas regiones cromosómicas contienen segmentos duplicados que poseen un grado de similitud de secuencia extraordinariamente elevado. Estos segmentos pueden alinearse de manera incorrecta durante la meiosis porque la maquinaria de recombinación reconoce la semejanza entre las secuencias, aunque estas no ocupen posiciones alélicas equivalentes. Cuando se produce recombinación entre dos copias no alélicas de estos segmentos, pueden generarse deleciones en uno de los productos y duplicaciones recíprocas en otro. Este proceso se denomina recombinación homóloga no alélica.
Los segmentos duplicados que favorecen este fenómeno reciben diferentes denominaciones, entre ellas repeticiones de baja copia y duplicaciones segmentarias. Su importancia deriva de que constituyen regiones del genoma especialmente susceptibles a reordenamientos. Su elevada identidad de secuencia facilita el apareamiento incorrecto durante la recombinación y puede generar puntos de ruptura relativamente reproducibles. Por esta razón, algunos trastornos genómicos presentan deleciones o duplicaciones de tamaños y límites semejantes en numerosos individuos no relacionados.
El síndrome de deleción 22q11.2 es uno de los ejemplos mejor estudiados de este mecanismo. La región 22q11.2 contiene múltiples LCR22, identificadas convencionalmente como LCR22A, LCR22B, LCR22C, LCR22D y otras. La deleción típica se produce con frecuencia como consecuencia de recombinación homóloga no alélica entre LCR22A y LCR22D. También se han descrito deleciones anidadas de menor tamaño asociadas con otros pares de repeticiones. La existencia de estas diferentes posibilidades explica por qué pueden observarse deleciones de aproximadamente 1.5 Mb, 2 Mb, 3 Mb y otras alteraciones más pequeñas o distales.
La consecuencia de este mecanismo no se limita a las deleciones. Cuando la recombinación se produce de determinada manera, puede generar una pérdida de material en una cromátida y una ganancia correspondiente en otra. Así, una misma región genómica puede originar trastornos relacionados pero diferentes, dependiendo de si se produce una deleción o una duplicación. Esta relación recíproca es una característica importante de numerosos trastornos genómicos recurrentes y explica por qué regiones específicas del genoma pueden asociarse con varios síndromes diferentes.
El concepto de trastorno genómico recurrente se utiliza precisamente para describir enfermedades producidas por reordenamientos que aparecen repetidamente debido a características particulares de la arquitectura cromosómica. La presencia de duplicaciones segmentarias y otras secuencias repetitivas genera puntos del genoma particularmente vulnerables a determinados tipos de recombinación. Entre los ejemplos clásicos se encuentran los síndromes de deleción 22q11.2 y Williams-Beuren, además de alteraciones que involucran la región 17p11.2 y producen diferentes fenotipos dependiendo de si se pierde o se gana material cromosómico.
La repercusión clínica de las variaciones del número de copias puede ser extremadamente diversa. Algunas producen síndromes reconocibles caracterizados por múltiples malformaciones congénitas y alteraciones del neurodesarrollo. Otras se asocian con fenotipos predominantemente neurológicos o psiquiátricos. Las revisiones de las variaciones del número de copias han demostrado asociaciones con trastornos del espectro autista, esquizofrenia y otras enfermedades complejas. Esto demuestra que el efecto de una alteración en el número de copias puede extenderse desde anomalías estructurales evidentes al nacimiento hasta manifestaciones neurobiológicas que no necesariamente están acompañadas por malformaciones físicas características.
En el trastorno del espectro autista, por ejemplo, se ha observado un enriquecimiento de determinadas variaciones del número de copias en comparación con poblaciones de referencia. Se han identificado tanto alteraciones recurrentes como no recurrentes, y algunas pueden aparecer de novo. Entre las regiones recurrentemente estudiadas se encuentran 1q21, 15q13 y 16p11.2, entre otras. Estas observaciones no significan que una variación concreta sea necesaria o suficiente para producir el trastorno en todos los individuos portadores; la evidencia indica una arquitectura genética heterogénea en la que diferentes variantes pueden modificar el riesgo y en la que intervienen múltiples factores genéticos.
Esta relación con el trastorno del espectro autista es importante porque muestra que una alteración cromosómica puede producir un fenotipo relativamente específico sin que exista necesariamente una anomalía macroscópica visible en el examen físico. El sistema nervioso puede ser particularmente sensible a cambios modestos en la dosis de genes que intervienen en el desarrollo neuronal, la sinaptogénesis, la señalización celular o la regulación de la expresión génica. Por ello, una variación del número de copias puede manifestarse predominantemente mediante diferencias en el neurodesarrollo, la conducta o la función cognitiva, mientras que otros órganos permanecen estructuralmente normales.
La relación entre tamaño de la alteración y gravedad clínica tampoco es estrictamente lineal. Una deleción pequeña puede ser clínicamente importante si afecta un gen particularmente sensible a la reducción de dosis, mientras que una alteración de mayor tamaño puede presentar consecuencias diferentes dependiendo de los genes implicados y de su tolerancia a la pérdida o ganancia de copias. Por ello, el tamaño físico de una variación del número de copias constituye un dato relevante, pero no permite por sí solo predecir su efecto clínico. La interpretación requiere conocer el contenido genómico de la región, la sensibilidad de los genes afectados a cambios de dosis y la evidencia procedente de otros individuos con alteraciones comparables.
La aparición de estas alteraciones también explica por qué el estudio de los trastornos cromosómicos ha evolucionado considerablemente con el desarrollo de técnicas de citogenética molecular. El cariotipo convencional permite identificar alteraciones cromosómicas relativamente grandes, pero posee una resolución limitada para determinadas deleciones y duplicaciones submicroscópicas. El desarrollo de técnicas basadas en hibridación genómica comparativa y microarreglos cromosómicos permitió detectar alteraciones del número de copias mucho más pequeñas que las que pueden observarse mediante el análisis cromosómico convencional. Esta mayor resolución contribuyó al reconocimiento de numerosos síndromes de microdeleción y microduplicación.
La expansión de estas técnicas modificó también la concepción de lo que se considera un trastorno cromosómico. Tradicionalmente, el término podía evocar principalmente alteraciones visibles en el cariotipo, como trisomías completas, monosomías o grandes reordenamientos. Sin embargo, el análisis molecular del genoma demostró que pueden existir alteraciones cromosómicas mucho más pequeñas, invisibles mediante métodos citogenéticos convencionales, pero capaces de modificar la dosis de genes y producir enfermedad. El concepto contemporáneo de trastorno cromosómico incluye, por tanto, un espectro que va desde alteraciones cromosómicas completas hasta desequilibrios submicroscópicos de segmentos genómicos.
La importancia médica de estas alteraciones se aprecia también en la reproducción humana. Las anomalías cromosómicas son una causa predominante de pérdida gestacional temprana. Estudios citogenéticos de productos de la concepción han encontrado anomalías cromosómicas en aproximadamente la mitad de las pérdidas espontáneas del primer trimestre. En una serie de 1,000 pérdidas gestacionales analizadas mediante citogenética convencional, el 50.1% presentó una anomalía cromosómica; entre estas alteraciones predominaron las trisomías, seguidas por las poliploidías, las monosomías y las anomalías estructurales desequilibradas.
Estos datos son compatibles con estudios contemporáneos de mayor tamaño. Un análisis de 1,745 pérdidas espontáneas de embarazo encontró anomalías cromosómicas en aproximadamente el 50.4% de los productos de la concepción. El mismo estudio mostró que la edad materna y la edad paterna contribuían independientemente al aumento de la frecuencia de aberraciones genómicas. Además, cuando se aplicaron métodos genómicos de mayor resolución a un subconjunto de casos con cariotipos aparentemente normales, se identificaron alteraciones que no habían sido detectadas mediante el análisis cromosómico convencional.
La elevada frecuencia de anomalías cromosómicas durante las primeras etapas del desarrollo puede explicarse en parte por la selección embrionaria. Muchas alteraciones cromosómicas son incompatibles con un desarrollo embrionario continuado, por lo que los embriones portadores de determinadas anomalías se pierden antes de alcanzar el nacimiento. Los estudios del desarrollo prenatal han mostrado que las anomalías cromosómicas pueden ser incluso más frecuentes en etapas embrionarias muy tempranas que en los productos de abortos clínicamente reconocidos, debido a la eliminación selectiva de embriones con alteraciones graves durante el desarrollo inicial.
Por esta razón, no debe interpretarse de manera equivalente la frecuencia de anomalías cromosómicas en la concepción, en embriones tempranos, en pérdidas gestacionales y en nacidos vivos. Existe una fuerte selección biológica entre estas etapas. Las alteraciones compatibles con el nacimiento representan solamente una fracción de todas las alteraciones cromosómicas que pueden producirse durante la reproducción humana. Los estudios epidemiológicos y citogenéticos sitúan la frecuencia de anomalías cromosómicas detectables en nacidos vivos aproximadamente en el intervalo de 0.5% a 1%, aunque la estimación depende de las anomalías incluidas, del método diagnóstico y de la población estudiada.
Por ello, la cifra del 3% de prevalencia en nacidos vivos requiere una precisión importante. No existe una única cifra universal aplicable a todos los tipos de anomalías cromosómicas y a todas las poblaciones. Las estimaciones clásicas para anomalías cromosómicas detectables en nacidos vivos suelen situarse alrededor de 0.5% a 1%, mientras que cifras superiores pueden resultar de incluir categorías adicionales de anomalías congénitas, variantes estructurales o definiciones epidemiológicas diferentes. En una cohorte histórica de 113,913 recién nacidos de México se identificaron anomalías cromosómicas en 1.64% de los nacidos vivos, de las cuales 1.50% correspondieron a aneuploidías y 0.14% a alteraciones estructurales. Esta variación demuestra que la prevalencia depende de la definición utilizada y de las características de la población estudiada.
La afirmación de que los trastornos cromosómicos producen alrededor de la mitad de las pérdidas espontáneas del primer trimestre sí cuenta con un respaldo considerable, aunque también debe entenderse como una estimación dependiente del método utilizado. Estudios citogenéticos convencionales han encontrado aproximadamente 50% de anomalías cromosómicas, mientras que revisiones amplias han situado la proporción de pérdidas tempranas asociadas con anomalías cromosómicas aproximadamente entre 50% y 60%. Las técnicas utilizadas, la calidad del tejido fetal, la contaminación con células maternas y la inclusión o exclusión de determinados tipos de alteraciones pueden modificar la cifra observada.
La contaminación materna constituye una fuente particularmente importante de error en estos estudios. Cuando se analiza tejido procedente de una pérdida gestacional, puede existir material celular materno mezclado con el tejido embrionario o fetal. Esto puede producir resultados aparentemente normales que en realidad corresponden al cariotipo materno. Un estudio de 1,222 muestras de pérdidas gestacionales mostró que una proporción considerable de los resultados 46,XX aparentemente normales se explicaba por contaminación materna. La incorporación de análisis de polimorfismos de nucleótido único permitió detectar esta contaminación y aumentar la precisión de la identificación de anomalías cromosómicas.
El conjunto de estas observaciones permite comprender por qué los trastornos cromosómicos ocupan una posición particular dentro de las enfermedades genéticas. En una enfermedad monogénica clásica, una variante puede modificar la estructura o función de un producto génico específico. En un trastorno cromosómico, en cambio, el defecto puede afectar simultáneamente la dosis de numerosos genes. Esto modifica redes completas de interacción molecular y puede perturbar diferentes procesos del desarrollo al mismo tiempo. La enfermedad surge, por tanto, de un desequilibrio cuantitativo de información genética más que necesariamente de una secuencia génica cualitativamente anormal.
La diferencia puede representarse conceptualmente mediante la comparación entre una mutación puntual y una trisomía. En una mutación puntual puede cambiar una base concreta del ácido desoxirribonucleico y, dependiendo de su localización y naturaleza, modificarse la secuencia o función de un producto génico. En una trisomía completa, la secuencia de cada copia de los genes puede ser esencialmente normal, pero existe una tercera copia de centenares de genes. El efecto patológico deriva entonces de la alteración de la cantidad relativa de sus productos y de las consecuencias secundarias que esa alteración provoca en las redes celulares.
En las variaciones del número de copias segmentarias ocurre algo intermedio en términos de escala. Una deleción puede modificar la dosis de unos pocos genes, mientras que una duplicación puede aumentar la dosis de un conjunto limitado de genes. Esto permite explicar por qué existen síndromes con combinaciones relativamente específicas de manifestaciones clínicas. Si la región alterada contiene genes particularmente importantes para el desarrollo de un determinado órgano o sistema, las manifestaciones pueden concentrarse en ese sistema. Si contiene numerosos genes implicados en diferentes procesos, el fenotipo puede ser multisistémico.
La investigación de estos trastornos ha demostrado que el genoma humano no es simplemente una secuencia lineal de genes independientes, sino una estructura tridimensional y repetitiva cuya arquitectura influye directamente sobre la estabilidad cromosómica. Las duplicaciones segmentarias, las regiones repetitivas y la organización de los cromosomas condicionan la probabilidad de determinados reordenamientos. Cuando una alteración modifica la dosis génica, sus consecuencias pueden extenderse desde la regulación de genes individuales hasta redes completas de desarrollo y fisiología. El síndrome de Down demuestra los efectos de una trisomía cromosómica completa; el síndrome de deleción 22q11.2 demuestra las consecuencias de una pérdida segmentaria recurrente; y las variaciones del número de copias asociadas con trastornos del neurodesarrollo demuestran que incluso alteraciones submicroscópicas pueden producir fenotipos clínicamente significativos.
Los trastornos cromosómicos deben entenderse como enfermedades producidas por alteraciones de la arquitectura y de la dosis del genoma. Una copia adicional de un cromosoma, una pérdida de material, una duplicación segmentaria o un reordenamiento originado por recombinación entre secuencias repetitivas pueden modificar simultáneamente la actividad de numerosos genes. La gravedad y naturaleza del fenotipo dependen del tipo de alteración, de su extensión, de los genes y elementos reguladores implicados, de la sensibilidad de estos elementos al cambio de dosis y de la interacción con el resto del genoma. Esta perspectiva explica tanto la enorme diversidad clínica de los trastornos cromosómicos como su importante participación en las pérdidas gestacionales tempranas y en numerosas enfermedades congénitas, del neurodesarrollo y multisistémicas.
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